Дэниэл Дэвис - Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма

Уроженец Чикаго Брюс Бётлер, работавший в Университете Техасского юго-западного медицинского центра в Далласе, пять лет был одержим одной-единственной целью: выяснить, какой ген – ключевой для иммунного отклика в организме мыши, которой ввели липополисахарид, вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии; и это вещество, как было доказано, – необычайно мощный адъювант. Тему этого исследования все признавали значимой, поскольку искомый ген, скорее всего, подарил бы яркую подсказку, как эту бактериальную молекулу замечает иммунная система, а потому Бётлер наперегонки с другими лабораториями рвался выявить его. Он жил, дышал и грезил разгадкой [66]   Интервью с Брюсом Бётлером, 21 апреля 2015 года. . Сам он сравнивает это с поиском потерянной монетки в гостиной: ужасно раздражает, потому что попросту не знаешь, когда же она наконец обнаружится.

Тот год, 1998-й, начался для Бётлера неудачно. В апреле ему сообщили, что финансирование его исследования вскоре завершится: на поиск ответа он уже потратил достаточно. На личном фронте у Бётлера случилась размолвка с женой Барбарой и начался долгий развод, приведший в конце концов к судебному решению о совместной опеке над троими сыновьями этой пары. «Лихие времена в семье совпали с труднейшей стадией [генетических] исследований», – вспоминает Бётлер [67]   С краткой автобиографией Бётлера можно ознакомиться здесь: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/beutler-bio.html. . Бётлер не только руководил своей научной группой, но и лично анализировал данные, полученные лабораторией, – и сам написал компьютерную программу, помогавшую ему справляться с этой задачей [68]   Интервью с Брюсом Бётлером, 21 апреля 2015 года. . Вечером 5 сентября его переполнила радость: результаты анализа, появившиеся на мониторе компьютера, показали, что искомый ген, определяющий бактериальную молекулу ЛПС в мышах, очень похож на толл-ген Офмана и на меджитовский человеческий TLR4.

Наконец-то кусочки головоломки заняли свои места и явили полную картину: ген TLR4 кодирует белковую молекулу, способную связываться с компонентом на внешней стенке бактерии (ЛПС). Иначе говоря, с помощью гена TLR4 кодируется образ-распознающий рецептор, молекула того самого вида, который предрекал Джейнуэй, действительно существует – один из множества глаз иммунной системы, как его именует Бётлер, – и придает иммунным клеткам с таким белком-рецептором, выпирающим на их поверхности, способность сцепляться с бактерией. Когда TLR4 сцепляется с бактериальной молекулой ЛПС, это означает, что в теле по- явилось нечто, скорее всего требующее иммунного ответа. Бётлер говорит, что, вообще-то, вдохновили его не исходные соображения Джейнуэя напрямую: он подошел к этой задаче с другой стороны – размышляя, что ген, позволяющий иммунной системе откликаться на бактерии, со всей очевидностью важен в любом случае и скорее всего кодирует белок-рецептор на поверхности иммунной клетки [69]   Там же. . Кроме того, Бётлер считает, что дни отдельных великих мыслителей, толкающих биологию вперед, давно минули – теперь прогрессом движут наблюдения [70]   Там же. .

Первым делом Бётлер позвонил и сообщил новость об этом открытии отцу, которого всегда считал образцом для подражания, выдающемуся ученому, который всегда подчеркивал важность работы над большими задачами, не размениваясь на будничные мелочи [71]   Дедушки и бабушки Бётлера перебрались в США, скрываясь от преследования евреев в Европе. Антисемитизм сильно повлиял на нравы семьи Бётлера, и в автобиографических заметках, предоставленных Нобелевскому комитету, он пишет, что, «возможно, все мы стремились преуспеть отчасти из-за этого – чтобы доказать другим детям в школе, что мы не хуже». . Хотя отец Бётлера постоянно подначивал сына, чтобы тот стремился к успеху, тут он «отчего- то не впечатлился» [72]   Нобелевская автобиография Бётлера. . Тогда Бётлер позвонил своим давним коллегам – семье с другими традициями, – и вот они воодушевились не на шутку. Позднее Бётлер позвонил и агентству, финансировавшему его исследования, однако ему ответили, что решение о прекращении поддержки было принято раньше и не отменяемо [73]   Нобелевская автобиография Бётлера. .

Открытие Бётлера обнародовали в декабре 1998 года [74]   Poltorak, A., et al., ‘Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene’, Science 282, 2085–2088 (1998). . Другие команды тоже добрались до финишной прямой – пришли к тем же выводом, что и Бётлер, но в ходе других экспериментов, – однако гонку выиграл Бётлер [75]   O’Neill (2013). . Одна группа ученых – Даниэля Мало из Монреаля – доложила о том же открытии примерно через три месяца после Бётлера [76]   Qureshi, S. T., et al., ‘Endotoxin-tolerant mice have mutations in Тoll-like receptor 4 (Tlr4)’, The Journal of Experimental Medicine 189, 615–625 (1999). . В их статье не упоминалось о более раннем докладе Бётлера, однако тот вынудил их внести это примечание, и в поправочной статье, появившейся позднее, пояснили, что это открытие Бётлер предъявил даже раньше, чем вышел его материал, – на одном научном собрании. Исследователи из Японии также сообщили о таком же открытии – через пару месяцев после Мало [77]   Hoshino, K., et al., ‘Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product’, The Journal of Immunology 162, 3749–3752 (1999). .

Тринадцать лет спустя, 3 октября 2011 года, Бётлер глянул на экран своего телефона и увидел электронное письмо с заголовком «Нобелевская премия». Сообщение гласило: «Уважаемый м-р Бётлер, у меня для вас хорошая новость. Сегодня Нобелевская ассамблея решила наградить вас Нобелевской пре- мией в области физиологии и медицины за 2011 год… Поздравляем!» Не вполне веря прочитанному, Бётлер открыл ноутбук – убедиться, правда ли это, – и «Гугл-ньюз» сообщили ему, что все так и есть [78]   Бётлер вспоминает, как услышал эту новость в телефонном разговоре с Эдамом Смитом, шеф-редактором «Нобель-Медиа», записанном в день объявления, 3 октября 2011 года: http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=1632. .

Нобелевскую премию он разделил с Офманом, а также с канадским иммунологом Ралфом Стайнманом, к чьим достижениям мы вернемся в следующей главе. Многие ученые согласились, что эти люди и их открытия достойны Нобелевской премии. Однако через месяц после присуждения двадцать четыре видных иммунолога совершили беспрецедентный поступок: они опубликовали письмо в «Нейчер», главном научном журнале планеты, и в этом письме призывали Нобелевский комитет «признать революционный вклад» Джейнуэя и Меджитова [79]   Allison, J. P., Benoist, C., & Chervonsky, A. V., ‘Nobels: Toll pioneers deserve recognition’, Nature 479, 178 (2011). .

Увы, 12 апреля 2003 года Джейнуэй умер от лимфомы – ему исполнилось всего шестьдесят, – а по правилам Нобелевского комитета посмертно премию присуждать нельзя. Некролог в «Нейчер» гласил: тогда как «большинство ученых лишь мечтают внести свой вклад в смену парадигмы, Джейнуэй лично подтолкнул такую смену» [80]   Paul, W. E., & Germain, R. N., ‘Obituary: Charles A. Janeway Jr (1943–2003)’, Nature 423, 237 (2003). . Джейнуэй опубликовал более трехсот научных работ и написал передовой учебник по иммунологии. Билл Пол, знаменитый иммунолог, работающий в Национальном институте здоровья в Бетезде, писал в 2014 году, что Джейнуэй почти наверняка получил бы Нобелевскую премию, если б не помер преждевременно [81]   Paul, W. E., ‘Endless fascination’, Annual Review of Immunology 32, 1–24 (2014). . Однако его протеже Меджитов вполне подпадал под требования Нобелевского комитета – а перед присуждением той премии получил другую престижную награду, Премию Шао 2011 года, вместе с Офманом и Бётлером, однако есть еще одно правило Нобелевского комитета: премия в области физиологии и медицины может быть присуждена не более чем троим ученым в год, и поэтому Меджитов остался ни с чем. Нобелевский комитет, несомненно, обсуждал работу Меджитова, однако записи этих заседаний засекречены на пятьдесят лет. О ходе того разговора мы сможем узнать в 2061 году.