Дэниэл Дэвис - Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма

Эксперименты, которые проводила группа Стайнмана в начале 1980-х, были необходимы для того, чтобы убедить научное сообщество: дендритные клетки – самостоятельная разновидность. Учащийся в лаборатории Стайнмана по имени Мишель Нуссенцвайг сравнил отклик Т-клеток в присутствии других иммунных клеток и обнаружил исключительную способность дендритных клеток инициировать ответ Т-клеток. Иными словами, работа Нуссенцвайга предоставила мощное доказательство того, что дендритные клетки и есть те самые загадочные вспомогательные [131]   Nussenzweig, M. C., & Steinman, R. M., ‘Contribution of dendritic cells to stimulation of the murine syngeneic mixed leukocyte reaction’, The Journal of Experimental Medicine 151, 1196–1212 (1980); Nussenzweig, M. C., Steinman, R. M., Gutchinov, B., & Cohn, Z. A., ‘Dendritic cells are accessory cells for the development of anti-trinitrophenyl cytotoxic T lymphocytes’, The Journal of Experimental Medicine 152, 1070–1084 (1980). . Развивались приборы, накапливались знания, различные типы иммунных клеток изучать стало проще; были разработаны реагенты, позволяющие подкрашивать дендритные клетки и так выделять их среди прочих [132]   Nussenzweig, M. C., Steinman, R. M., Witmer, M. D., & Gutchinov, B., ‘A monoclonal antibody specific for mouse dendritic cells’, Proceedings of the National Academy of Sciences USA 79, 161–165 (1982). , и лаборатория Стайнмана смогла доказать, что дендритные клетки действительно способны стимулировать иммунный ответ по меньшей мере в сто раз лучше, чем макрофаги или клетки любых других разновидностей [133]   Van Voorhis, W. C., et al., ‘Relative efficacy of human monocytes and dendritic cells as accessory cells for T cell replication’, The Journal of Experimental Medicine 158, 174–191 (1983); Steinman, R. M., Gutchinov, B., Witmer, M. D., & Nussenzweig, M. C., ‘Dendritic cells are the principal stimulators of the pri- mary mixed leukocyte reaction in mice’, The Journal of Experimental Medicine 157, 613–627 (1983). В экспериментах, о которых сообщается в этих статьях 1983 года, Стайнман изучал различные иммунные отклики, в том числе и ответ, возникающий при смешении клеток крови разных людей. Такой отклик возможен при пересадке костного мозга, если определенные гены недостаточно хорошо подходят друг другу. Силу иммунного ответа, то есть насколько мощно организм реагирует, можно отследить несколькими способами – например, проверяя, насколько охотно иммунные клетки размножаются и как быстро растет их количество. Группа Стайнмана показала, что дендритные клетки вызывают подобный иммунный отклик по крайней мере в сто-триста раз мощнее, чем любая другая иммунная клетка. . В 1982 году еще один студент из этой лаборатории, Уэзли ван Вурис, обнаружил дендритные клетки человека – все первые изыскания проводились на клетках мышей – и показал, что и они наделены мощной способностью вызывать иммунный ответ [134]   Van Voorhis, W. C., Hair, L. S., Steinman, R. M., & Kaplan, G., ‘Human dendritic cells. Enrichment and characterization from peripheral blood’, The Journal of Experimental Medicine 155, 1172–1187 (1982). .

Даже после того, как Стайнман и его коллеги убедили большинство ученых, что действительно открыли клетку новой разновидности, годы усилий не слишком-то продвинули Стайнмана к отчетливому ответу на его исходный вопрос: как тело решает произвести иммунный ответ с сообразной осторожностью ? Стайнман обнаружил, что дендритные клетки способны инициировать иммунный отклик, но не понимал, почему, как и что именно это означало для работы иммунной системы в целом. Путь к настоящему пониманию функции дендритных клеток открылся, лишь когда Стайнман и его команда выяснили, что способность дендритных клеток запускать иммунный ответ изменчива.

Важную роль в этом открытии сыграл дерматолог по имени Герольд Шулер, присоединившийся к группе в 1984 году [135]   Steinman (2004). Как и многие другие ученые, воспитанные в лаборатории у Ралфа Стайнмана, Герольд Шулер построил и свою самостоятельную карьеру в науке. Он возглавил отделение в Университетской клинике Эрлангена, Германия, и внес большой и разносторонний вклад в исследование медицинского применения дендритных клеток. . Другие ученые в команде Стайнмана разобрались, что дендритные клетки, выделенные из кожи, куда менее способны вызывать иммунный ответ, чем дендритные клетки, выделенные из селезенки, однако никто не понимал, ни почему это так, ни какое это имеет значение для работы дендритных клеток в организме в целом. Шулер же выяснил, что, когда дендритные клетки только что извлекли из кожи, они действительно довольно слабо вызывали иммунный отклик, однако если те же клетки подержать в лабораторных условиях два-три дня, они набирали силу [136]   Schuler, G., & Steinman, R. M., ‘Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro’, The Journal of Experimental Medicine 161, 526–546 (1985). . Это означало, что дендритные клетки существуют не в одном-единственном состоянии – у них их два, «вкл.» и «выкл.». Процесс, при котором они переходят в состояние «вкл.», Стайнман назвал созреванием , и вот так были определены два состояния дендритной клетки, названные зрелым и незрелым .

Как и подсказывает их название, зрелые дендритные клетки находятся в состоянии «вкл.» и вызывают иммунный ответ. Незрелые дендритные клетки «выключены» – вызывать иммунный отклик у них получается плохо, однако стало ясно и то, что незрелые дендритные клетки вовсе не бездействуют. У них на поверхности располагается множество образ-распознающих рецепторов – тех самых, чье существование предсказал Джейнуэй, например, толл-подобные рецепторы, а также другие, наделяющие их врожденной способностью замечать и ловить бактерии, вирусные частицы и фрагменты зараженных мертвых клеток в прилегающем пространстве. Иначе говоря, незрелые дендритные клетки – хорошие фагоциты, у них получается поедать. Вот так сложилось представление о двух состояниях дендритных клеток: незрелые дендритные клетки качественно чуют и ловят инородные тела в организме, а зрелые успешно включают в действие другие иммунные клетки. И все же знание о двух состояниях дендритных клеток само по себе не проясняло, что происходит в организме; понадобилось еще одно значимое открытие, после которого все наконец стало проясняться.

К концу 1980-х и в начале 1990-х дендритные клетки уже изучало внушительное международное научное сообщество, и Стайнман был его бесспорным вожаком. Целая череда тематических симпозиумов началась в 1990 году и продолжается по сей день; исследователи, занятые в этой области, встречаются раз в два года [137]   Ныне любая встреча, посвященная дендритным клеткам, привлекает около тысячи участников. Первая состоялась в Японии в 1990 году как побочная к тогдашней основной. Вторая, прошедшая в Нидерландах в 1992 году, уже была полностью посвящена дендритным клеткам. На той второй встрече было 220 участников и 15 приглашенных выступающих. . К началу этих встреч в нескольких лабораториях был разработан инструментарий, с помощью которого можно выявлять расположение дендритных клеток и определять каждую по отдельности, зрелая она или нет. Так дендритные клетки были обнаружены в коже, легких и кишечнике, а также в селезенке и лимфоузлах – маленьких, похожих на фасолины органах на шее, подмышками, под коленями и так далее; эти органы наполнены иммунными клетками. (На шее они набухают, если человек подцепил инфекцию и заболел; их часто именуют железами, хотя вообще-то это неверно.) Важнейшее открытие в этой области исследований состоит в том, что дендритные клетки тканей кожи, легких и кишечника, – незрелые, а клетки в селезенке и лимфоузлах – наоборот.