Вокруг Света - Вокруг Света 2006 №10

Почти любовное приключение

Зачем же понадобилось изобретать новые препараты, когда есть прекрасно зарекомендовавший себя пенициллин? Все дело в том, что появились микробы, не чувствительные к действию «отца» антибиотиков. Такое противостояние — вещь для любых живых организмов вполне закономерная и объяснимая с точки зрения эволюционной теории. Во-первых, в любой популяции бактерий есть более устойчивые экземпляры, которые в ходе естественного отбора начинают преобладать в колонии. А, во-вторых, оказалось, что микроорганизмы могут передавать друг другу по наследству приобретенные способности выживания. Выяснилось, что микроорганизмы ведут самую настоящую половую жизнь. Некоторые даже используют для привлечения партнеров особые приемы. Пример любовного романа у микробов: испускающий пахучие феромоны энтерококк притягивает партнера специальным хвостиком, они тесно сближаются и по открывающемуся между клетками каналу проходят плазмиды. Это автономные микрохромосомы, связки от 3 до 300 генов, рассредоточенные по всей клетке. В предвкушении свидания бактерия изготовляет дубликат плазмиды, предназначенный для партнера.

Плазмида может сообщить новому хозяину свои наследственные особенности. Например, научить его вырабатывать расщепляющий антибиотики фермент. Что интересно, партнером бактерии может быть микроб совсем другого вида. В микромире обмен генами происходит между организмами куда менее родственными, чем волк и заяц. Обитающая в нашем организме кишечная палочка, вступая в случайные связи, научилась у одного резистентности к пенициллину, у другого — к тетрациклину, у третьего — к сульфаниламидам, а четвертому сама передала все эти навыки. Настоящая «академия резистентности» — это почва, куда антибиотики попадают в небольших дозах. Такие бактерии выдерживают воздействие малых количеств лекарств и обретают к ним устойчивость. Это, кстати, важная причина, по которой при лечении антибиотиками их надо принимать регулярно: если концентрация в организме падает, некоторые микробы выживают. Они мутируют, приобретают резистентность, в результате приходится повышать терапевтические дозы. Так вот, почвенные бактерии набрали большую коллекцию генов устойчивости к самым разным антибиотикам и обрели то, что медики называют множественной резистентностью. Эту «полезную» информацию они периодически и передают болезнетворным микробам.

Генетическая информация, доставшаяся бактериям от случайных партнеров, не всегда считывается. В таком случае чужая плазмида уничтожается. Но это не предохраняет от обмена генами. Подобный пример был описан в 2003 году микробиологами правительственного Центра США по контролю и профилактике заболеваний. В организме одного диабетика из Детройта фекальный энтерококк передал золотистому стафилококку плазмиду с геном устойчивости к мощному антибиотику ванкомицину. Но ферменты стафилококка отвергли этот ген, и уже было разобрали гибнущую плазмиду, когда в последний момент с нее на собственную плазмиду стафилококка перескочил крохотный генетический элемент, отвечающий за устойчивость к ванкомицину. Потомки этой бактерии распространились по многим странам. Это возбуждающие грозные инфекции ванкомицин-резистентные золотистые стафилококки. Их пока еще могут уничтожить антибиотики линезолид и хинипристин, но это только вопрос времени.

Что же такое резистентность? В середине 60-х экспедиция в пустыню Калахари установила, что в организме туземцев-бушменов живет небольшое количество устойчивой к антибиотикам кишечной палочки. Обследуемое племя не лечилось пенициллином, да и вообще за последние сто лет мало контактировало с внешним миром. Изучили также стадо бабуинов, не бывавшее там, где применялись антибиотики. И в их фекалиях нашлись резистентные микроорганизмы. Очевидно, наследственная резистентность от природы свойственна многим организмам. И прежде всего тем, которые сами выделяют антибиотики, чтобы не пораниться собственным оружием. А таких немало: бактерии, грибы, растения, животные! Даже люди: в мужской сперме есть антибиотик спермин, защищающий семя от бактерий.

И при этом резистентные бактерии не составляли большинство. Объяснение очень простое — устойчивость к антибиотикам не такое уж нужное качество.

Средства обороны

За время интенсивной борьбы человечества с микромиром представители последнего пережили эволюцию, на которую в обычных условиях понадобились бы три мезозойские эры. Бактерии начали сопротивление с того, что с помощью особого фермента стали разрывать так называемое бета-лактамное кольцо — часть молекулы пенициллина, которая придает ему антибактериальную активность:

Уязвимое место молекул пенициллинов и цефалоспоринов, где действует фермент бета-лактамаза

Химики приделали к молекуле пенициллина радикалы, заслоняющие это кольцо от враждебного фермента. Так появились ампициллин, метициллин и другие пенициллины новых поколений. Со временем бактерии научились обходить препятствия. Особенно отличился печально знаменитый золотистый стафилококк, метициллин-резистентная форма которого 25 лет назад произвела опустошительную эпидемию в больницах Австралии.

От пассивной обороны фармацевты перешли к нападению. В состав антибиотиков стали вводить вещества, расщепляющие бета-лактамазу, то есть уничтожающие оружие микробов. Такие лекарства называют ингибиторзащищенными. Например, в препарате «Аугментин» антибиотик амоксициллин действует под прикрытием клавулановой кислоты, разлагающей бета-лактамазу. В ответ выжившие стафилококки подобрали другой фермент, на который клавулановая кислота не действует. К счастью, пока такие мутанты встречаются не везде, но их все больше. Достаточно выбросить неиспользованные антибиотики, как обычный мусор, чтобы помочь размножению мутантов в окружающей среде.

Принимая только один препарат, мы учим живущие внутри нас бактерии сопротивляться ему. В 1992 году Стюарт Леви, президент Международного союза за разумное применение антибиотиков, ведущий эксперт по бактериальной резистентности, сделал неприятное открытие. Кишечная палочка подвергалась воздействию небольших доз тетрациклина. Безо всякого общения с другими микробами бактерия выработала резистентность к тетрациклину и семи другим антибиотикам, которых она и не нюхала. Самое печальное, что среди этих семи были совсем новые тогда фторхинолоны, о резистентности к которым «на воле» бактерии даже не слыхали. Значит, при воздействии одного и того же антибиотика микробы готовятся к тому, что на них будут воздействовать и другими препаратами. Более того, они будто предугадывают ход развития фармацевтической промышленности.