Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Крупным организмам требуется более интенсивная пролиферация клеток — сначала для достижения размера, а потом для его поддержания. Быстрая же пролиферация, в свою очередь, увеличивает риск развития рака. Но если сравнивать между собой разные виды, эта закономерность нарушается. У слонов и других организмов с длинным жизненным циклом есть свои эволюционные козыри в рукавах, позволяющие им быть одновременно большими и невосприимчивыми к раку.

СЛОНЫ МОГУТ ПОХВАСТАТЬСЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМИ КОПИЯМИ ГЕНА ПОДАВЛЕНИЯ ОПУХОЛИ TP53, ЧТО СПОСОБСТВУЕТ НИЗКОМУ УРОВНЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ (У НАС ТАКИХ КОПИЙ ВСЕГО ДВЕ — ПО ОДНОЙ ОТ ОТЦА И ОТ МАТЕРИ).

Как мы с вами уже видели, ген TP53 помогает контролировать пролиферацию клеток и активирует запрограммированную гибель клеток, повреждения которых уже не подлежат исправлению. Он выступает в роли детектора недобросовестности нашего генома, который отслеживает ненормальное поведение и должным образом на него реагирует.

TP53 — один из генов-супрессоров опухоли, причем один из самых важных: он помогает поддерживать здоровое состояние клеток за счет обнаружения различных проблем, таких как повреждения ДНК. Найдя их, он останавливает клеточный цикл до тех пор, пока ошибка не будет исправлена. А если проблему невозможно решить, ген TP53 начинает посылать клетке сигналы, провоцирующие ее апоптоз. С дополнительными копиями гена TP53 слоны получают дополнительную дозу всех функций подавления рака, их организм становится еще более чувствительным к повреждениям ДНК, что повышает вероятность успешного уничтожения таких бракованных клеток.

Карло Малей, специализирующийся на раке эволюционный биолог (по совместительству мой коллега и муж), вместе со своей студенткой Алеей Коулин обнаружил эти дополнительные копии TP53 в геноме слона. Они выдвинули предположение, что копии могут играть важную роль в низком уровне заболеваемости раком у этих животных. Полученные Малеем результаты привлекли внимание Джошуа Шиффмана, детского онколога, который после смерти своей собаки решил заняться изучением связи между раком у собак и у людей. В ходе своих экспериментов Шиффман облучал клетки и измерял уровень апоптоза — он хотел разобраться в механизмах развития синдрома Ли — Фраумени, о котором я уже упоминала ранее в этой главе. Дети с этим синдромом рождаются только с рабочей одной копией гена-супрессора опухоли TP53, в то время как обычно у человека их две (по одной от отца и от матери). У таких детей почти стопроцентная вероятность заболеть раком в течение жизни, и у многих из них развивается несколько разных видов заболевания, причем порой еще в раннем детстве. Эта жестокая болезнь носит наследственный характер: порой от нее страдают целые семьи.

Шиффман обнаружил, что при облучении клеток крови людей с синдромом Ли — Фраумени они реагировали на радиацию необычным образом. Вместо того чтобы погибнуть, как обычные клетки в случае повреждения своей ДНК, эти продолжали жить. В конечном счете это делает организм более восприимчивым к раку. При синдроме Ли — Фраумени клетки с сильными повреждениями ДНК продолжают жить из-за неисправной копии гена TP53, и эти мутировавшие клетки могут угрожать жизни пациента, увеличивая риск развития рака.

Малей и Шиффман решили объединиться и вместе изучить реакцию на повреждения ДНК в клетках слонов, чтобы понять, помогают ли эти многочисленные копии гена TP53 защищать слонов от потенциально раковых клеток. Они заручились помощью Лизы Абеглен, специалиста по молекулярной патологии и специалиста по биологии рака из Института онкологии Хантсмана. Облучая культивированные клетки из слоновьей крови, Абеглен вместе с другими членами исследовательской группы обнаружила запредельно высокий уровень апоптоза: в ответ на радиацию клетки слонов массово самоуничтожались. Таким образом, они совершают самоубийство при малейшем намеке на проблему, тем самым крайне эффективно защищая организм от мутировавших клеток, которые могли бы привести к развитию рака.

Когда ученые культивируют клетки слона в чашке Петри, а затем подвергают их воздействию радиации, это приводит к активации гена TP53 с последующим образованием белка p53, который, в свою очередь, провоцирует смерть у клеток с высоким уровнем мутаций. Возвращаясь к нашей аналогии с удержанием равновесия на натянутом канате: производство этого генетического продукта, белка p53, клонит слона вправо, так как контроль клеточного поведения усиливается. Когда ген TP53 активируется (например, вследствие повреждений в результате воздействия радиации), это приводит к синтезу p53, которым наполняется ведро справа, Это помогает слону справляться с повышенным риском развития рака, возникающим при воздействии различных внешних факторов, таких как радиация.

Исследовательская группа объединила результаты работы Малея, показавшего, что у слона имеется 40 копий гена TP53, с данными из лаборатории Шиффмана о беспрепятственном самоуничтожении клеток в ответ на радиацию. Объединение вычислительной биологии и геномики с лабораторными исследованиями клеточной реакции на повреждения ДНК in vitro — прекрасный пример того, как многого могут добиться междисциплинарные группы в разрешении таких старых загадок, как парадокс Пето.

Другим исследовательским группам удалось повторить полученные Малеем и Шиффманом результаты и найти новые доказательства того, что слоны обходят парадокс Пето наличием множества копий гена TP53. Эволюционный биолог Винсент Линч из Чикагского университета совершенно независимо пришел к тому же самому открытию о наличии у слонов нескольких копий гена TP53. Изучая ДНК шерстистых мамонтов и других вымерших родственников слонов, Линч вместе с коллегами воссоздал процесс изменения количества копий гена TP53 в ходе эволюции. Они обнаружили, что количество копий этого гена росло параллельно с увеличением размера животного. Эти данные указывают на то, что увеличение размеров организма, возможно, способствует появлению в результате эволюции более мощной противораковой защиты в виде дополнительных копий гена TP53.

СЛОНЫ — НЕ ЕДИНСТВЕННЫЙ ВИД ЖИВОТНЫХ, У КОТОРОГО В ХОДЕ ЭВОЛЮЦИИ ПОЯВИЛИСЬ УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ПОДАВЛЕНИЯ РАКА, СДЕЛАВШИЕ ВОЗМОЖНЫМ КРУПНЫЙ РАЗМЕР.

Марк Толлис, эволюционный биолог из университета Северной Аризоны (а также член нашей исследовательской группы), обнаружил, что у горбатых китов имеются дубликаты генов, отвечающих за апоптоз. В их популяции происходил положительный отбор генов, ответственных за контроль клеточного цикла, обмен сигналами между клетками, а также клеточную пролиферацию — их в геноме горбатых китов оказалось намного больше, чем у китообразных меньшего размера (включая кашалота, афалину и касатку).