Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

В этой главе я рассмотрю рак с этой экологической точки зрения. Мы поговорим о том, как раковые клетки эволюционируют, сначала научившись недобросовестному извлечению ресурсов многоклеточного организма, а затем начав сотрудничать между собой для более эффективной эксплуатации нашего тела. В ходе своей эволюции они обретают способность передавать сигналы для формирования новых кровеносных сосудов, проникать через оболочки и колонизировать новые экологические ниши организма посредством образования метастазов.

Формирование микроокружения опухоли

Раковые клетки живут и развиваются в сложной экосистеме, состоящей из физических инфраструктур (включая коллаген и ферменты, которые образуют внеклеточный матрикс), других клеток (как раковых, так и нормальных), ресурсов (из крови и других клеток) и угроз (таких как охотящиеся на них клетки иммунной системы). Эта экосистема (зачастую называемая микроокружением опухоли) оказывает влияние на эволюцию и поведение раковых клеток. По мере развития заболевания они меняют микроокружение опухоли, истощая запасы ресурсов, формируя новые кровеносные сосуды и захватывая нормальные «поддерживающие клетки» (например, стромальные) в соседних тканях. Эти изменения в микроокружении опухоли могут затем отразиться на эволюции и поведении клеток — таким образом, имеется обратная связь между микроокружением опухоли и ее развитием.

Преобразования в микроокружении опухоли влияют на развитие рака двумя способами: за счет изменения эволюции клеток внутри опухоли и изменения экспрессии генов раковыми клетками. Во-первых, шансы на выживание и размножение каждой отдельной клетки напрямую зависят от конкретных условий ее микроокружения. Их перестройка может отразиться на развитии всей популяции предраковых клеток, причем зачастую отбор идет в пользу клеток, которые больше похожи на раковые. Во-вторых, микроокружение определяет уровень экспрессии генов, что влияет на их поведение, меняя физиологические возможности в зависимости от конкретных условий. Так, в среде с низким содержанием кислорода активируются факторы, индуцируемые гипоксией (то есть нехваткой кислорода). Они могут менять поведение клеток, чтобы те стали более подвижными, начали отправлять сигналы кровеносным сосудам или изменили свои внутренние обменные процессы.

НЕСКОЛЬКО РАННИХ ИССЛЕДОВАНИЙ МИКРООКРУЖЕНИЯ ОПУХОЛИ ПОКАЗАЛИ, ЧТО РАКОВЫЕ КЛЕТКИ МОГУТ ВЕСТИ СЕБЯ КАК ОБЫЧНЫЕ, ЕСЛИ ПОМЕСТИТЬ ИХ В ОКРУЖЕНИЕ ИЗ НОРМАЛЬНЫХ КЛЕТОК.

В такой ситуации сигналы, получаемые этими раковыми клетками от своих соседей, помогают поддерживать в них уровни экспрессии, которые способствуют правильному поведению. Развитие рака зависит не только от генетических мутаций клетки, но и от окружения, в котором он оказался или которое сам для себя создал (например, от того, подавляют ли соседние клетки раковое поведение или способствуют ему).

Центральная роль микроокружения опухоли в сдерживании рака также является основной идеей так называемой теории полей тканевой организации рака, которая была изначально предложена в качестве альтернативы теории соматических мутаций (согласно которой рак появляется вследствие генетических мутаций). Вместе с тем, эти две теории не противоречат друг другу: и генетические мутации, и микроокружение опухоли оказывают влияние на ее развитие.

КАК ПРАВИЛО, ПРЕДРАКОВЫМ КЛЕТКАМ УДАЕТСЯ ЗАКРЕПИТЬСЯ В ОРГАНИЗМЕ БЛАГОДАРЯ МИКРООКРУЖЕНИЮ, СПОСОБСТВУЮЩЕМУ РОСТУ ОПУХОЛИ.

Такой благоприятной средой может быть просто участок рядом с кровеносными сосудами или область ткани внутри органа с высоким уровнем гормонов или других факторов роста. Травмы и повреждения тканей также являются мощными катализаторами развития опухолевых процессов, так как активируют заживление раны, в результате которого соседним клеткам рассылаются сигналы к быстрой пролиферации для восстановления повреждений. Как мы уже видели в предыдущих главах, в процессе заживления раны могут создаваться условия, благоприятные для раковых клеток. Сигнальные процессы, протекающие при этом, являются примером положительной обратной связи между экологией опухоли и ее эволюционной динамикой.

Микроокружение опухоли меняется по мере развития рака. В начале раковые клетки по большей части лишь используют присутствующие в микроокружении ресурсы. На более поздних стадиях они уже начинают помогать доставлять новые средства в опухоль, получая в результате своей эволюции способность посылать сигналы кровеносным сосудам, и они обеспечивают растущую опухоль необходимыми ей кислородом и питательными веществами. Кроме того, раковые клетки могут заставлять соседние стромальные клетки передавать сигналы на рост и выживание, тем самым создавая нишу, способствующую их собственной пролиферации.

Еще одним важным изменением микроокружения опухоли при развитии рака является увеличение количества иммунных клеток. Опухоли, как правило, привлекают намного больше иммунных клеток, чем здоровые ткани. Мы с вами уже видели, что иммунные клетки помогают держать раковые под контролем, однако иногда раковые клетки обманным путем заставляют иммунные им помогать. Хроническое воспаление является одной из общих характеристик микроокружения опухоли. Раковые клетки в результате своей эволюции учатся посылать сигналы, призывающие иммунные клетки вырабатывать факторы роста, выживания и ангиогенные факторы [15] Факторы, стимулирующие ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов. , например используя сигнальную систему, лежащую в основе реакции заживления, как это уже было описано выше. Кроме того, раковые клетки могут заручаться поддержкой регуляторных Т-клеток — иммунных клеток, отвечающих за остановку иммунной реакции после устранения угрозы, — в этом случае раковые клетки обеспечивают себе защиту от уничтожения иммунными. Рак словно манипулирует этими Т-клетками, убеждая сказать остальной иммунной системе: «Проходи, не задерживайся» или «Это не те клетки, которые вы ищете».

Все эти аспекты микроокружения опухоли можно рассматривать с точки зрения экологии: экологии организма и экологических взаимодействий раковых клеток внутри него. Причем эти экологические процессы влияют как на эволюцию раковых клеток, так и на экспрессию ими генов. Можно провести множество параллелей между экологическими процессами, протекающими в мире живой природы, и процессами в микроокружении раковой опухоли, включая создание ниш, эволюцию расселения, эволюцию жизненного цикла и даже трагедию общих ресурсов и другие социальные дилеммы. Изучение изменений, протекающих в экосистемах нашего организма в процессе развития рака, а также механизмов эволюции раковых клеток в рамках этих экосистем, играет важную роль для понимания того, как именно раковые клетки учатся недобросовестному поведению, а затем и сотрудничеству между собой для более эффективного использования ресурсов организма.