Эрик Кандель - В поисках памяти: Возникновение новой науки о человеческой психике

Впоследствии выяснилось, что хлорпромазин и близкие ему препараты можно использовать не только как транквилизаторы, эффективно, но не чрезмерно успокаивающие пациентов, но и в качестве антипсихотических средств, успешно подавляющих психотические симптомы шизофрении. Эти препараты, первые эффективные средства борьбы с серьезным психическим заболеванием, произвели революцию в психиатрии. Кроме того, они привлекли внимание психиатров к вопросу о механизме действия подобных средств.

Первые сведения о механизме действия хлорпромазина были получены в ходе исследований одного из его побочных эффектов – синдрома, напоминающего болезнь Паркинсона. В 1960 году Арвид Карлссон, профессор фармакологии из Гетеборгского университета в Швеции, впоследствии разделивший со мной Нобелевскую премию, сделал три замечательных открытия, которые позволили разобраться в принципиальных вопросах, связанных с болезнью Паркинсона и шизофренией. Во-первых, он открыл дофамин и показал, что это вещество играет в мозге роль нейромедиатора. Во-вторых, он выяснил, что если опустить концентрацию дофамина в мозге подопытного животного ниже определенного порогового уровня, то у животного разовьется подобие болезни Паркинсона. Исходя из этих данных Карлссон доказывал, что болезнь Паркинсона может быть результатом понижения концентрации дофамина в участках мозга, задействованных в регуляции моторики. Он и его коллеги проверили это предположение и выяснили, что, давая пациентам препараты дофамина, можно остановить развитие симптомов болезни Паркинсона.

В ходе этих исследований Карлссон отметил, что, когда пациентам давали слишком большие дозы дофамина, у них возникали психотические симптомы, напоминающие проявления шизофрении. Это наблюдение заставило его предположить, что первопричиной шизофрении служит перепроизводство дофамина и что терапевтическое действие антипсихотических средств связано с тем, что они блокируют работу дофаминовых рецепторов, ослабляя дофаминовую передачу в каких‑то ключевых нейронных путях и тем самым уменьшая эффект перепроизводства дофамина. Впоследствии предположение Карлссона получило экспериментальные подтверждения. Еще одно свидетельство в пользу этой идеи было получено, когда выяснилось, что в качестве побочного эффекта у пациентов, которых лечили антипсихотическими средствами, нередко возникали симптомы, напоминающие проявления болезни Паркинсона, что тоже говорило в пользу предположения о подавлении этими препаратами работы дофамина в мозге.

Карлссон считал, что чрезмерная активность производящих дофамин нейронов ответственна за все симптомы шизофрении: позитивные, негативные и когнитивные. Он предположил, что избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в гиппокамп, миндалевидное тело и другие связанные с ними структуры, может вызывать позитивные симптомы, а избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в кору, особенно учитывая множество синаптических связей, которые этот путь образует с префронтальной корой, может вызывать негативные и когнитивные симптомы. Со временем стало ясно, что все лекарства, подавляющие симптомы шизофрении, действуют преимущественно на один тип дофаминовых рецепторов – рецепторы D2 . Соломон Снайдер из Университета Джонса Хопкинса и Филип Симан из Торонтского университета обнаружили сильную связь между эффективностью антипсихотических препаратов и их способностью блокировать рецепторы D2 . В то же время выяснилось, что антипсихотические препараты помогают только против позитивных симптомов шизофрении. Они ослабляют или даже устраняют иллюзии, галлюцинации и некоторые типы расстройств мышления, но не оказывают существенного влияния на негативные и когнитивные симптомы болезни. Объяснить это избирательное действие было трудно.

В 2004 году работы ряда исследователей показали, что одним из факторов генетической предрасположенности к шизофрении служит аномально высокая концентрация рецепторов D2 в полосатом теле – области мозга, которая, как мы уже убедились, обычно задействована в обеспечении хорошего самочувствия. Повышенная концентрация рецепторов D2 , способных связывать дофамин, приводит к усилению дофаминовой передачи. Симпсон, Келлендонк, Полан и я решили исследовать роль этого фактора генетической предрасположенности в возникновении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Для этого мы получили генетически модифицированных мышей, у которых работал ген, обеспечивающий перепроизводство рецепторов D2 в полосатом теле. Оказалось, что у таких мышей действительно наблюдаются нарушения рабочей памяти, в соответствии с предсказаниями гипотезы Карлссона.

Нам хотелось узнать, почему препараты, блокирующие работу рецепторов D2 , не могут подавить когнитивные симптомы шизофрении. Для этого мы провели еще один эксперимент, воспользовавшись генетическими методами, которые были разработаны нами десятью годами раньше. Когда мышь становилась взрослой, мы отключили внедренный в нее ген, вызывающий перепроизводство рецепторов дофамина, и обнаружили, что это не привело к устранению нарушений рабочей памяти. Иными словами, исправление молекулярного дефекта в мозге взрослого организма не исправляло наблюдаемого когнитивного дефекта.

Результат заставлял предположить, что переизбыток рецепторов D2 в процессе развития вызывает в мозге изменения, которые сохраняются и у взрослого организма. Возможно, именно из‑за таких изменений антипсихотические препараты не помогали бороться с когнитивными симптомами шизофрении. Перепроизводство рецепторов D2 в полосатом теле начинает действовать уже на ранних стадиях развития, задолго до появления первых симптомов болезни, возможно, за счет того, что вызывает устойчивые и необратимые изменения дофаминовой системы в какой‑то другой части мозга. После этого нарушения работы префронтальной коры и структур полосатого тела, задействованных в когнитивных симптомах шизофрении, уже нельзя исправить, понизив концентрацию рецепторов D2 до нормального уровня.

К настоящему времени нам удалось найти по крайней мере одно изменение, происходящее в префронтальной коре в результате перепроизводства рецепторов D2 : подавление активации другого типа дофаминовых рецепторов – D1 . Результаты экспериментов, проведенных ранее Патрисией Голдман-Ракич, заставляли предположить, что подавление активации рецепторов D1 вызывает снижение концентрации циклического АМФ, что приводит к нарушению рабочей памяти.

Эксперименты доказали, что генетически модифицированных мышей можно с успехом использовать в качестве модельных объектов для изучения сложных психических заболеваний. Эти объекты позволяют нам разбивать заболевание на более простые и лучше поддающиеся анализу молекулярные компоненты. С помощью мутантных мышей мы можем не только исследовать генетические факторы, приводящие к шизофрении, но и, манипулируя средой развития мышей в утробе матери и на ранних стадиях после рождения, изучать взаимодействия генов и среды, которые могут вызывать развитие болезни.