Эрик Тополь - Будущее медицины: Ваше здоровье в ваших руках

Другая область, где наблюдается гигантский прогресс, – это раковая иммунотерапия, о ней рассказывается в статье «2013. Прорыв года» (2013 Breakthrough of the Year), опубликованной в журнале Science 38 . В отличие от подхода к лечению рака с помощью геномики, здесь осуществляется воздействие на иммунную систему путем блокирования молекул, которые обычно тормозят иммунный ответ. Явный успех клинических испытаний был подтвержден в случаях разных видов метастатического рака, включая меланому, рак легких и почек. Но показатель отклика варьирует между 20 % и 30 %, так что нам еще нужно узнать, какие факторы могут говорить о потенциальном результате лечения конкретного человека. Кроме риска, связанного с вмешательством в иммунную систему, эти средства иммунотерапии очень дороги – один только препарат ипилимумаб стоит свыше $120 000. На самом деле стоимость – это главная проблема: почти все лекарственные препараты против рака для лечения на основе геномики обходятся более чем $100 000 за курс лечения. Поэтому персонализированная медицина настоятельно требуется с другой точки зрения – с точки зрения экономичного использования новых, основанных на биологии, видов терапии.

Молекулярная диагностика

По мере закрепления ГИС-подхода к раку естественно применять его к любым медицинским диагнозам. Возьмем, например, диабет 2-го типа, на самом деле это название служит общим термином для разнообразных проблем, связанных с сахаром в крови: устойчивость к инсулину, дефектный ионный канал, аномальный адренергический рецептор, аномальная чувствительность к глюкозе и т. д. Дело не только в механизме(-ах), свою роль может сыграть и наследственность. Недавно было обнаружено, что обычные варианты последовательности в гене-переносчике растворенных веществ (SLC16A11) и редкий вариант в другом гене (HNF1A) увеличивают риск диабета у мексиканцев и латиноамериканцев 39, 40, а обычный вариант гена (TBC1D4) у гренландцев мешает проникновению сахара в мышцы и увеличивает риск диабета в 10 раз 41. Тем не менее при клиническом наблюдении человека с диагнозом «диабет» мы ничего не делаем для того, чтобы понять причину его возникновения, и пытаемся лечить его наугад. Существует 14 различных классов лекарственных препаратов для лечения диабета, поэтому гораздо более разумный ГИС-подход мог бы стать весьма информативным для эффективного лечения. Вероятно, существует по крайней мере столько же молекулярных подвидов диабета, сколько классов лекарственных препаратов – для лечения этого заболевания. Кроме геномной характеристики использование датчика для постоянного измерения количества сахара в крови даже в течение ограниченного периода времени, от нескольких дней до недель, даст детализированные данные о регулировании сахара в крови у отдельного человека. Проведен ряд исключительных исследований, основанных на омиках, которые подразделяют обычные болезни на отдельные молекулярные подвиды; список постоянно растет и включает астму, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, рак кишечника и рак шейки матки. Трудно вообразить какой-либо обычный медицинский диагноз, который сегодня не слишком упрощен и не является редукционистским обобщенным термином, неприемлемым в эру медицины, который готов для ГИС.

Фармакогеномика

Как мы упрощаем диагнозы, точно так же мы недооцениваем важность персонального генома или то, как он модулирует реакцию на лекарственное лечение. В настоящее время существует немногим более 100 лекарственных препаратов, взаимодействие которых с ДНК признано проверенным и значимым Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 42. Вероятно, этот список будет расти; фактически от всех из более чем 6000 рецептурных лекарственных препаратов будет ожидаться реакция, зависящая от ДНК человека. Действительно, все аспекты ответной реакции каждого человека – всасывание, метаболизм, связывание, перенос, выделение – заданы генетически. У нас нет этих данных по 98 % препаратов, но еще хуже то, что при наличии фармакогеномной информации примерно по 100 препаратам мы не используем ее в медицинской практике.

Многие из фармакогеномных взаимодействий ярко выражены, некоторые из них я привожу в табл. 5.1 42. Отношение шансов [24] Отношение шансов (OR, odds ratio) – широко используемый статистический показатель в медицине, оценивающий шансы проявления того или иного эффекта в клинических исследованиях. – Прим. ред. относится к степени эффективности. Таким образом, при лечении литием биполярного расстройства (маниакально-депрессивного психоза) вариант ДНК ассоциируется со 120-кратным увеличением в достижении терапевтического эффекта (исследование проводилось среди ханьцев) 43. При лечении гепатита C с помощью интерферона-α наблюдается 38-кратное увеличение эффективности при привязке к варианту гена 42. Три других примера относятся к важным побочным эффектам, где вариант последовательности имеет очень большое влияние на риск развития серьезного осложнения.

В то время как это очень серьезные последствия, ни одно из них пока не учитывается в клинической практике, по крайней мере в США. На Тайване и в Сингапуре новый рецепт на карбамазепин нельзя выписать, пока не определен риск развития у пациента синдрома Стивенса – Джонсона, потенциально смертельного побочного эффекта. К сожалению, мы имеем наследие из более чем 6000 лекарственных препаратов, которые были выведены на рынок до того, как появились технология или желание определять взаимодействие между ДНК и лекарственными препаратами. Еще больше беспокоит то, что при имеющихся на сегодняшний день возможностях пока очень мало примеров разработки лекарственных препаратов и систематической работы по раскрытию их фармакогеномного действия какой-либо фармацевтической или биотехнологической компанией. В идеале в будущем ГИС человека будет включать исчерпывающую характеристику ожидаемых взаимодействий его организма с лекарственными препаратами.

Период сохранного здоровья

Эталонный геном человека, который рассматривается как золотой стандарт для геномной вариации, имеет один важный недостаток – люди, которых брали для его создания, были молоды и не имели никакого фенотипа. Таким образом, кажущийся нам надежным «якорь», возможно, изъеден ржавчиной. Например, сильная предрасположенность к образованию тромбов приписывается варианту гена, известному как фактор V Лейдена. Но если вы найдете фактор V Лейдена в эталонном геноме, то это фактор V Лейдена! Нам нужен эталонный геном со строгими фенотипичными характеристиками, чтобы избежать этой проблемы. Необходимо собрать большое количество людей с исключительно долгим периодом сохранного здоровья (как в проекте Wellderly, которым мы в Институте трансляционных исследований Скриппса занимаемся на протяжении последних восьми лет) и провести полногеномное секвенирование, тогда мы сможем быть уверены в здоровом эталонном геноме для сравнения.