Линн Фостер - Нанотехнологии. Наука, инновации и возможности

Небольшие молекулы или белки обычно связываются с полимерной основой при помощи механизма так называемой конъюгации (сопряжения связей в молекуле). Такие соединения слабо «захватываются» очистительными механизмами почек человека, что и позволяет им длительное время циркулировать с кровью внутри организма. Например, весьма эффективным средством при остром лимфобластном лейкозе является L-аспарагиназа, которую раньше больным приходилось принимать 2–3 раза в неделю, поскольку эта молекула легко удалялась из крови почками (врачи называют этот процесс клиренсом, или почечной фильтрацией). В настоящее время федеральные власти США дали разрешение на применение препарата с коммерческим названием ONCASPAR, производимого фирмой Enzon и представляющего собой конъюгат PEG-L-аспарагиназу (то есть L-аспарагиназу на носителе из полиэтиленгликоля, PEG), безусловным и важным преимуществом которого является то, что его можно принимать один раз в две недели. Полиэтиленгликоль вообще оказался очень удобным носителем для лекарственных препаратов. В продаже уже появились и другие лекарства описанного выше типа, например, применяемый при лечении острых форм СПИДа препарат ADAGEN фирмы Enzon (PEG-аденозин-деаминаза) и PEG-интерферон, используемый при лечении гепатита С (выпускается фирмами Roche and PEG – INTRON и Schering– Plough под коммерческим названием PEGASIL) [102] . В настоящее время целый ряд аналогичных лечебных препаратов (конъюгаты молекулярных и белковых веществ на полимерной основе) проходит клинические испытания. Особо следует отметить препарат Paclitaxel (разработанный и запатентованный совместно фирмами American Pharmaceutical Partners и American BioScience), который проходит завершающую фазу клинических испытаний и обещает стать весьма эффективным средством в лечении метастаз при раке молочной железы.

В последнее время внимание специалистов привлекают так называемые дендримеры, представляющие собой симметричные и монодисперсные макромолекулярные соединения в виде сложных глобул, типа показанной на рис. 16.2. Иногда их называют древовидными полимерами, поскольку структура напоминает «ветви», послойно растущие вокруг центрального ядра. Размеры таких систем достаточно легко контролируются (например, подавлением роста молекулярных цепей на очередном этапе ветвления структуры), что позволяет использовать их в качестве носителей лекарственных препаратов.

Рис. 16.2. Схематическое представление дендримера, используемого в качестве носителя для направленной доставки лекарственного препарата в организме. Воспроизводится с разрешения авторов (Thiagarajian Sakchivel, Ph.D. and Alexander T.Florence, Ph.D, D.Sc.) по данным источника «Dendrimers & Dendrons: Facets of Pharmaceutical Nanotechnology» (см. сайт http://www.drugdeliverytech.com/cgi-bin/articles.cgi?idArticle=153)

16.1.1.2. Полимерные мицеллы (самоорганизация структур из полимеров и препарата)

Известно, что амфифильные блок-сополимеры (то есть полимеры, содержащие одновременно и гидрофильные, и гидрофобные участки) в водных растворах могут самопроизвольно образовывать сложные сферические структуры, называемые мицеллами. Обычно такие полимерные мицеллы обладают гидрофобным ядром, окруженным гидрофильной оболочкой, поэтому основным направлением в использовании таких веществ для направленной доставки лекарств стало образование ядра из гидрофобных препаратов (например, доксорубицина, цисплатина, амфотерицина В), окруженного гидрофильным слоем, в результате чего в водной среде образуется достаточно устойчивая дисперсия.

Стабильность структуры полимерных мицелл предотвращает быстрое разложение вводимых веществ in vivo (в живом организме) и их выведение, то есть обеспечивает длительность воздействия препаратов. Очень удобно, что полимерные мицеллы имеют обычно размеры около 60 нм и отличаются узким распределением по величине, не говоря уже о том, что оболочка мицелла может быть химически модифицирована группами и веществами заданного типа (например, определенными антителами). Сочетание таких методик позволяет настолько точно вводить препараты в намеченные органы или ткани, что такой механизм иногда называют «адресной» доставкой. Исследование возможностей полимерных мицелл в указанных целях еще не достигло стадии практического использования, и многие разработки только готовая к клиническим испытаниям [103] .

16.1.1.3. Полимерные наночастицы (дисперсия или инкапсуляция лекарственных препаратов в полимерных структурах)

Этот класс фармакологических объектов основан на использовании коллоидных частиц из твердых полимеров, имеющих размеры от 50 до нескольких сотен нанометров. В зависимости от методов изготовления такие частицы могут быть разделены на два основных типа, получивших названия наносфер и нанокапсул соответственно. К первому типу относятся так называемые наносферы (матричные системы, в которых препарат распределяется достаточно однородно), ко второму – нанокапсулы, или «резурвуары», в которых препарат содержится в ядре частицы и окружен полимерными мембранами. Деление является достаточно простым и понятным, а выбор типа носителя определяется свойствами самого препарата. В качестве материала таких частиц обычно выбирается какой-либо из так называемых биоразрушаемых (биодеструктируемых) полимеров. На рис. 16.3 приведен типичный образец наносфер, изготовленных из сложного поли(орто) эфира, что позволяет даже регулировать «выделение» содержащихся в них препаратов изменением показателя pH среды. Полимерные наночастицы второго типа (нанокапсулы) применяются в тех случаях, когда требуется предотвратить разрушение переносимого частицей препарата ферментами или химическим воздействием организма. Естественно, этот тип частиц создает большие преимущества при доставке химически неустойчивых веществ и лекарственных препаратов (например, белков или нуклеиновых кислот) [104] .

Наночастицы описываемого типа давно испытывались для доставки препаратов самого разного типа (небольшие молекулы, белки, нуклеиновые кислоты) и при разных способах введения в организм (ингаляция, глотание, инъекция) и во многих случаях наглядно продемонстрировали свою эффективность. Например, в экспериментах доктора Эдит Матиович (университет Брауна) было показано, что с помощью полимерных наночастиц из смеси ангидридов (фумаровой и себациновой кислот) можно перорально вводить в организм инсулин, что представляет большой практический и теоретический интерес [105] .