Линн Фостер - Нанотехнологии. Наука, инновации и возможности

С учетом общих тенденций специалисты предсказывают, что к 2012 году товарооборот рынка имплантируемых средств направленной доставки лекарств может превысить 2 миллиарда долларов, причем основной рост производства связывается с двумя описанными ниже направлениями развития нанотехнологий (нанопористые мембраны и биочипы).

16.1.2.1. Нанопористые мембраны

В качестве носителей иногда используются мембранные устройства (типа показанного на рис. 16.5) с оболочкой, поры которой имеют строго заданный размер (диаметром несколько десятков нанометров), что позволяет вводить в организм по заданной программе необходимое количество препаратов (в виде малых молекул, пептидов, белков и т. п.). Возможности применения таких структур очень велики и разнообразны, например, в настоящее время разрабатывается устройство, содержащее панкреатические «островные» клетки, вырабатывающие инсулин. Однородность и точность размеров пор позволяет регулировать скорость выделения таких клеток через мембрану. Размеры пор устройства подобраны таким образом, что питательные вещества для клеток и выработки инсулина свободно поступают из организма внутрь структуры, в то время как белки и клетки иммунной системы организма почти не могут проникать внутрь биокапсул и воздействовать на чужеродные клетки, вырабатывающие инсулин.

Рис. 16.5. Имплантируемое мембранное устройство с наноразмерными порами, предлагаемое для организации регулируемого обмена веществ в организме [109] . Рисунок воспроизводится с разрешения авторов из статьи S. I. Tao and T. F. Desai «Microfabricated drug delivery systems: From particles to pores», Advanced Drug Delivery Reviews 55 (2003): 315—328

16.1.2.2. Биочипы

К сожалению, даже имплантируемые устройства доставки лекарственных препаратов на полимерной основе не могут гарантировать абсолютной точности дозируемого ввода препаратов, и в них могут происходить ошибки и разрушения структур, результатом чего становится «взрывное» выделение препаратов. Еще одним недостатком имплантируемых полимерных структур является то, что после имплантации врачи теряют возможность регулировать их поведение, то есть как-то изменять исходную схему лечения. Этих недостатков лишено следующее поколение имплантируемых устройств доставки, а именно так называемые биологические чипы, представляющие собой наноразмерные искусственные устройства (рис. 16.6). Обычно они изготавливаются из кремния и содержат большое количество крошечных резервуаров (микроконтейнеров) с тщательно контролируемым объемом (около нескольких сот нанолитров), заполненных необходимым препаратом. Резервуары покрываются тонкой металлической (обычно золотой) пленкой и соединяются тончайшими проводами с управляющим устройством на поверхности чипа, как показано на рисунке [110] . Проволочки настолько тонки, что при подаче электрического сигнала расплавляются вместе с фольгой, в результате содержимое резервуара, то есть заданное количество препарата выделяется в окружающие ткани организма. Вследствие своих крошечных размеров такие биочипы могут быть легко имплантированы практически в любой орган или ткань организма, включая кожу, нервные волокна или даже головной мозг. Электронное управление чипом осуществляется извне по радиосигналам, воспринимаемым встроенной антенной и приводящим, как было описано выше, к плавлению металлической фольги и выделению препарата. Эта технология была разработана фирмой MicroCHIPS Inc., играющей ведущую роль в производстве биочипов. В настоящее время устройство описанного типа проходит клинические испытания на животных, и эти испытания уже доказали высокую биологическую совместимость чипа с живыми тканями и отсутствие побочных эффектов. Специалисты уверены, что новая методика может стать исключительно ценным средством тщательно контролируемого ввода лекарственных препаратов.

Рис. 16.6. Схематическое изображение биочипа (а) и отдельного микроконтейнера (б). Рисунок воспроизводится с разрешения авторов из статьи J. T. Santini, M. J. Cima and R. Langer «A controlled-release microchip», Nature 397, № 6717 (Jan.28, 1999): 335—338

16.1.3. Трансдермальное введение лекарственных препаратов

Еще в 1979 году в США был разрешен выпуск пластырей (аппликаторов, накладок), обеспечивающих постепенный ввод лекарственных препаратов через кожу пациента. Затем эта методика получило достаточно широкое распространение, и в настоящее время объем рынка трансдермальных пластырей (аппликаторов) составляет более 3 миллиардов долларов в год [111] . Популярность метода легко объясняется его простотой, удобством и тем фактом, что вводимые вещества не подвергаются так называемому «первичному» метаболизму в почках и сохраняют свои биологические особенности. Еще одним преимуществом такой методики является то, что она позволяет поддерживать устойчивый уровень содержания препарата в плазме крови гораздо эффективнее, чем инъекции и т. д.

Существенным ограничением методов трансдермальной доставки лекарств в организме выступает тот факт, что кожный покров человека является очень эффективным «барьером» против проникновения большинства молекул и веществ. С одной стороны, кожные поры не пропускают большие молекулы из-за их размеров, а с другой – поверхностный слой кожи содержит много липидов, препятствующих проникновению в организм любых водорастворимых молекул. Таким образом, особенности человеческой кожи не позволяют применять методику для обширных классов лекарственных препаратов (например, содержащих небольшие гидрофильные молекулы, пептиды, белки, нуклеиновые кислоты и т. д.), в результате чего применение лечебных накладок длительное время оставалось весьма ограниченным по ассортименту самих препаратов. В частности, выпускаемые пластыри содержали никотин (при подавлении стремления к курению), скополамин (при лечении расстройств двигательного аппарата и т. п.) и заменители некоторых гормональных средств.

Проницаемость кожного покрова для макромолекул и гидрофильных соединений (а следовательно и эффективность описываемого метода) может быть значительно повышена за счет создания микроскопических пор в кожном слое. Сложность состояла в том, что микроотверстия должны быть достаточно большими для пропускания макромолекул препарата, но настолько малыми, чтобы не вызывать болезненных ощущений у пациента. Раньше такая задача казалась неразрешимой, однако современные технологии (в частности, разработанные в электронике) позволяют создать массивы микроскопических иголок требуемого размера.

На рис. 16.7 схематически показана структура из кремниевых наноразмерных иголок, предложенная в 1998 году Р. Просницем для создания нового поколения аппликаторов. Позднее для введения лечебных препаратов разных видов были созданы и другие структуры этого типа на основе специально подбираемых материалов (стекло, полимеры, металлы, кремний), позволяющие вводить в организм через кожу небольшие молекулы, олигонуклеотиды, плазмиды и протеины. Такие структуры прикладываются к коже, а затем покрываются обычным пластырем. Проницаемость кожного покрова при использовании аппликаторов возрастает на несколько порядков, а эффективность методики в целом может быть повышена за счет использования дополнительных веществ (замедляющих процесс всасывания препарата с поверхности игл) или создания микроканалов внутри игл, позволяющих регулировать подачу препаратов.