Антон Наумов - Остеопороз

Остеопротегерин (ОПГ, также известен как член 11B суперсемейства рецептора TNF (TNFRSF11B)) связывается с RANKL, предотвращая его взаимодействие с RANK, тормозит дифференцировку остеокластов, а также угнетает экспрессию катепсина K и TRAP. Кроме того, ОПГ стимулирует экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1), который, по всей видимости, непосредственно стимулирует резорбцию костной ткани зрелыми остеокластами. Выработка ОПГ стимулируется эстрогенами in vitro ; кроме того, недостаток эстрогенов приводит к снижению уровня ОПГ.

Избыточный синтез RANKL наблюдается в нестабильных очагах атеросклеротического поражения, которые склонны к разрыву; представляется, что данное соединение препятствует кальцификации и может уменьшать нестабильность бляшки.

В исследовании, включавшем 909 пациентов с периодом наблюдения 15 лет, концентрация растворимого RANKL служила прогностическим фактором риска ССЗ 41. У человека наблюдается положительная связь между уровнем ОПГ и кальцификацией сосудов, а также снижением скорости пульсовой волны (показатель ригидности артерий).

В исследовании с участием 826 пациентов была установлена независимая связь уровня ОПГ с тяжестью и прогрессированием атеросклероза сонных артерий за период 10 лет; кроме того, этот показатель ассоциировался с наличием и тяжестью ИБС, наличием сахарного диабета, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности, а также с атеросклерозом и выраженностью кальцификации сосудов у пожилых женщин. ОПГ является рецептором для цитотоксического апоптоз-индуцирующего лиганда, родственного TNF (TRAIL; также известен как TNFSF10), и может угнетать вызванный TRAIL апоптоз сосудистых клеток. В отличие от этого, у мышей с недостаточностью ОПГ наблюдалось раннее развитие остеопороза и кальцификации сосудов, тогда как введение ОПГ тормозило развитие данных нарушений.

Сигнальный путь Wnt необходим для процессов дифференцировки остеобластов и формирования костной ткани; особо важную роль в метаболизме костной ткани играет каскад Wnt/ß-катенин.

Склеростин (растворимый фактор, секретируемый остеоцитами) угнетает передачу сигнала Wnt посредством связывания с Wnt-корецептором LRP5.

Еще одним ингибитором сигнального пути Wnt является белок Dickkopf-1 (DKK-1), экспрессия которого была повышена у 66 пациентов с остеопорозом перед лечением золедроновой кислотой и снижалась после лечения до показателей, определяемых у здоровых лиц. Кроме того, предполагается, что усиленная экспрессия DKK-1 играет роль в патогенезе остеопороза, вызванного приемом глюкокортикоидов или эстрогенной недостаточностью, на фоне злокачественных опухолей либо поражения костей при множественной миеломе.

Глюкокортикоиды ингибируют остеобластогенез, угнетают функционирование остеобластов, а также индуцируют апоптоз остеобластов и остеоцитов. Также глюкокортикоиды усиливают экспрессию DKK-1 и предотвращают связывание растворимого протеина WNT с его рецепторным комплексом. Кроме того, в опытах на мышах глюкокортикоиды оказывают стимулирующее влияние на зрелые остеокласты, уменьшают их апоптоз и снижают экспрессию IGF-I, важного регулятора активности остеобластов.

В экспериментах in vitro на мышах MSX2 стимулировал WNT3a и WNT7a, а также блокировал ингибирующее действие DKK-1, что приводило к усилению кальцификации сосудов. Остеогенные и атерогенные эффекты MSX2 нейтрализовались введением DKK-1.

MGP относится к семейству минерал-связывающих белков, содержащих гамма-карбоксиглутаминовую кислоту; он вызывает угнетение минерализации – как непосредственно в составе комплекса с α2-HS-гликопротеином, так и опосредованно, нарушая связывание BMP-2 с его рецептором и тем самым угнетая вызванную BMP-2 дифференцировку клеток остеогенного ряда. α2-HS-гликопротеин является важным ингибитором эктопической кальцификации; он вырабатывается в печени и содержит домен, аналогичный TGF-ß рецептору II типа. α2-HS-гликопротеин взаимодействует с ионами кальция и фосфата, образуя стабильные сферы. Низкая концентрация α2-HS-гликопротеина ассоциируется с повышением смертности от сердечно-сосудистых причин, усилением кальцификации сосудов и кольца митрального клапана у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, или с ИБС.

В исследованиях in vitro MGP, по всей видимости, служил мощным ингибитором кальцификации внеклеточного матрикса, поскольку у мышей с недостаточностью MGP наблюдалась преждевременная минерализация длинных костей и выраженная кальцификация сосудов. Кроме того, представляется, что MGP служит специфической мишенью Fra-1, белка семейства Fos, который активирует формирование костного матрикса и может приводить к развитию остеосклероза.

В нормальных сосудах эндотелиальными клетками и ГМК вырабатывается большое количество MGP, тогда как RUNX2 присутствует в крайне низких количествах. По мере прогрессирования кальцификации сосудов экспрессия MGP снижается одновременно с увеличением экспрессии RUNX2 в очагах атеросклеротического поражения.

В противоположность этому, в других исследованиях была описана связь между кальцификацией артерий и увеличением экспрессии MGP, что может быть проявлением механизма обратной связи, призванного уменьшать отложения кальция. Ингибирующее действие MGP в отношении BMP-2 зависит от степени гамма-карбоксилирования MGP, а не от количества этого белка: сниженная активность вследствие недостаточного гамма-карбоксилирования является фактором, повышающим риск кальцификации.

Описана положительная связь низкой сывороточной концентрации некарбоксилированного MGP с увеличением общего индекса кальцификации коронарных артерий, возрастанием степени кальцификации аорты и усилением дисфункции левого желудочка у пациентов, страдающих аортальным стенозом с клиническими проявлениями.

Хорошо известно, что глюкокортикоиды являются фактором риска атеросклероза и остеопороза. Дексаметазон вызывает развитие кальцификации путем угнетения ингибиторов кальцификации, таких как MGP, OPN и фактор, ассоциированный с кальцификацией сосудов (VCAF). По-видимому, эстрогены также участвуют в процессе кальцификации сосудов, оказывая влияние на систему регуляции BMP-MGP.

В исследованиях на эндотелиальных клетках аорты человека in vitro было показано, что заместительная терапия эстрогенами блокирует опосредованный BMP каскад остеогенеза посредством увеличения экспрессии мРНК MGP . Описана экспрессия эстрогенных рецепторов остеобластами, остеокластами, сосудистыми эндотелиальными клетками и ГМК, что указывает на возможность прямого воздействия эстрогенов на клетки сосудистого эндотелия и костной ткани. С этими наблюдениями согласуется тот факт, что заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе приводит к улучшению функции эндотелия плечевой артерии и повышению МПКТ.