Антон Наумов - Остеопороз

Все эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, они еще имеют и общую патогенетическую основу (Pahmani F., Garfinkel A., Demer L.L., 2000).

Кальцификация сосудов является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Кальцификация любой артерии или клапана сердца повышает риск сердечно-сосудистых событий и смертности в 3–4 раза, а также считается прогностическим фактором ишемической болезни сердца (ИБС). Отложение кальция в коронарных артериях может привести к ослаблению вазомоторных реакций и нарушить стабильность атеросклеротических бляшек. У пациентов с нестабильной стенокардией либо инфарктом миокарда чаще наблюдается множество небольших очагов отложений кальция, тогда как у пациентов со стабильной стенокардией – несколько крупных очагов.

Кальцификация коронарных артерий легко определяется при помощи КТ; оценка кальцификации может использоваться в клинических исследованиях для прогнозирования риска сердечно-сосудистых событий.

Аналогично кальцификация аорты также является независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых событий.

Кальцификация стенок артерий сопровождается снижением их эластичности, что приводит к значительной заболеваемости и смертности от таких заболеваний, как артериальная гипертензия, аортальный стеноз, гипертрофия миокарда, инфаркт миокарда и ишемия нижних конечностей.

В настоящем обзоре рассматриваются патогенетические механизмы, общие для остеопороза и кальцификации сосудов, а также обсуждаются клинические данные в отношении частоты развития кальцификации сосудов и риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с остеопорозом.

Выделяют четыре типа кальцификации сосудов – интимы, средней оболочки (медии) и клапанов сердца, а также кальцифицирующую артериолопатию.

Наиболее распространенной формой является кальцификация интимы, которая развивается под воздействием проатерогенных и провоспалительных факторов, таких как липопротеины и цитокины.

Кальцификация медии, которая ассоциируется с возрастом, сахарным диабетом и хронической болезнью почек (ХБП), приводит к увеличению риска ампутации и смертности от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, у которых кальцификация сосудов отсутствует.

При кальцификации медии эластин распадается с образованием метаболитов, которые активируют формирование клетками отложений кальция, тогда как неповрежденный эластиновый матрикс стабилизирует фенотип гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки in vivo .

Кальцификация митрального кольца, которая является наиболее распространенной формой кальцификации клапанов сердца (на втором месте – аортальный клапан), положительно коррелирует с атеросклерозом и смертностью вследствие сердечно-сосудистых причин независимо от тяжести ИБС.

Кальцифицирующая артериолопатия является тяжелой и жизнеугрожающей формой кальцификации сосудов, которая, как правило, возникает у пациентов с гиперпаратиреоидизмом или на поздних стадиях ХБП, сопровождаясь развитием панникулита и некроза кожи. При этом смертность достигает 80 %, что обусловлено прогрессирующей ишемией кожи и сепсисом. В редких случаях возможно также поражение брыжейки и ткани легких.

Факторы риска поражения эндотелия, такие как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет или воспалительные цитокины, образующиеся в избыточной жировой ткани, усиливают экспрессию веществ, стимулирующих адгезию лейкоцитов к внутренней поверхности стенки артерии и их соединение с эндотелиальными и ГМК. Основным результатом такой воспалительной реакции является миграция ГМК из медии в интиму, их пролиферация и трансформация в остеобластоподобные клетки с развитием кальцификации и атеросклероза.

В этом процессе также участвуют моноциты и дендритные клетки, которые вырабатывают MMP в ответ на различные продукты окисления и воспалительных реакций.

При изучении кальцинированных сосудов человека были обнаружены маркеры остеогенеза (ALP, остеокальцин, BSPII, коллаген II), факторы транскрипции остеобластов (RUNX2, Sp7, MSX2) и фактор транскрипции хондроцитов SOX9. Инактивация гена RUNX2 приводила к выраженному уменьшению кальцификации ГМК сосудов.

Кальцификация атеросклеротических бляшек интимы происходит по механизму энхондральной оссификации; процесс кальцификации медии более сходен с эндесмальной оссификацией, поскольку: а) изначально минерализация происходит в матриксных везикулах, связанных с волокнами внеклеточного матрикса; б) отсутствует необходимость предшествующего наличия хрящевой ткани; в) основную роль в процессе минерализации играет BMP-2.

Кальцификация аортального клапана ассоциируется с фенотипом остеобластов, поскольку при кальцификации в клапанах определяются повышенные концентрации мРНК, кодирующей OPN, BSPII, остеокальцин и RUNX2. Культивирование интерстициальных клеток аортального клапана человека в стимулирующей остеогенез питательной среде, содержащей BMP-2, BMP-4, BMP-7 и TGF-ß, в течение 21 дня привело к остеобластной дифференцировке интерстициальных клеток клапана, что определялось на основании повышенной активности и экспрессии ALP.

BMP участвуют в дифференцировке остеобластов, одновременно оказывая влияние на синтез АФК и усиливая адгезию моноцитов к сосудистой стенке. Действие этих белков блокируется MGP, витамин K-зависимым белком, который также угнетает минерализацию сосудистой стенки в качестве кофактора α2-HS-гликопротеина (также известен как фетуин-A). RANKL является ключевым фактором созревания остеокластов, а также препятствует кальцификации. OPG предотвращает связывание RANKL с его рецептором.

Сигнальный путь Wnt, который играет важную роль в дифференцировке остеобластов, угнетается склеростином и DKK-1. В сосудистой стенке Wnt активируется фактором транскрипции MSX2, который нейтрализует ингибирующий эффект DKK-1, что приводит к усилению кальцификации сосудов.

Рисунок 10 (адаптирован по C.E. Lampropoulos, I. Papaioannou, D.P. D’Cruz, 2012). Общие патогенетические механизмы остеопороза и кальцификации сосудов

Ионы фосфата, которые проникают через стенку ГМК вместе с котранспортером Pit-1, непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов, тогда как ионы пирофосфата служат ингибитором кальцификации. OPN связывает ионы кальция и гидроксиапатита, ингибируя формирование кристаллов и кальцификацию сосудов; этот белок взаимодействует с интегриновыми рецепторами, что приводит к активации остеокластов. ПТГ угнетает активацию остеобластов и усиливает резорбцию костной ткани; посредством активации PKA этот гормон стимулирует дифференцировку остеобластов и минерализацию клеток сосудистой стенки.