Юрий Захаров - Иммунотерапия сахарного диабета 1 типа

Если рассматривать более широкие подходы, то можно выделить:

– иммунорегуляторные;

– вакцины;

– репрограммирование иммунокомпетентных клеток биологическими/физическими методами.

В целом иммунотерапевтический подход можно условно разделить на антигенспецифический и антигеннеспецифический. Под антигенспецифической иммунотерапией понимают создание иммунологической толерантности к собственным антигенам путем селективной инактивации аутореактивных Т-клеток, не нарушая нормальную функцию иммунной системы. Инсулин, глутаматдекарбоксилаза (ГДК), аутоантигены (аутоАГ) глиальных клеток считаются наиболее ранними предикторами развития СД 1-го типа. Учитывая, что на сегодняшний день главный антиген, отвечающий за запуск аутоиммунной агрессии при СД 1-го типа, не определен, для создания вакцин было выбрано несколько аутоАГ. Стратегия вакцинации при СД 1-го типа основана на использовании либо всего антигена, либо наиболее иммуногенного эпитопа антигена. Существуют два вида антигеннеспецифической иммунотерапии: рекомбинантными моноклональными антителами к CD3 (анти-CD3 мАТ) и рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина 1 (IL-1RA):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5774222/?fbclid=IwAR0wF4hSYT5tjRd5qK-YNZceophX83UdhjnJsvWR8wml8eMZOFMGcqlL53w

Проблема в том, что у маленьких детей еще не сформировались в полной мере иммунитет и желудочно-кишечный тракт (микробиота), что тоже вносит свои коррективы.

Когда я пишу про наши разработки на основе клеточных препаратов и вакцин, которые применяются в клинике более пяти лет, многие очень удивляются. Между тем очень часто эндокринологи просто не в курсе, что отечественные ученые, самые-самые обыкновенные, давно (2005 год) опубликовали работы и даже защитили диссертации по иммунотерапии СД 1-го типа именно у детей и подростков. Причем никакой тайны в этом нет. Просто условное большинство упорно старается не замечать очевидных вещей. Так, мы применяем самые новые таргетные препараты в отношении IL1, 6, 18 и др. Но есть и проверенные «древние» схемы:

• Метотрексат 10 мг/м 2раз в неделю; старт – за месяц до первой инфузии инфликсимаба; далее – на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0, 2 и 6 и далее каждые 6 недель.

ВЫВОДЫ:

Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности β-клеток у детей, страдающих СД 1-го типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида; снижение потребности в инсулине к шестому месяцу терапии; прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к шестому месяцу терапии:

http://www.dissercat.com/content/

immunosupressivnaya-terapiya-v-kompleksnom-

lechenii-sakharnogo-diabeta-1-go-tipa-u-detei-0?

fbclid=IwAR0_vBXUASfNXT9Yoe_

N0w6VOFK1z8llz6d2HoafBfjbW8iEkQsBEZdKY70#

Помимо антигенспецифической терапии, особое внимание уделяется антигенспецифической генерации клеток Foxp3+Treg и их потенциальному использованию для ограничения аутоиммунитета:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23403703?fbclid=IwAR2yYZ4N2B_gZtBBHrJvaR046KUJT7bDVlikPyJIWRGpsXccZrIgkT0L4e4

Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708/?fbclid=IwAR1okJk9fin9hng1N5Uy2Xsj6sHm-me-sQ1f_1a2RRQoU8eOHm-KUAiNrgs

Для некоторых видов терапии важны сроки, когда пациент поступил на лечение. Вот почему мы делаем исключение для пациентов с манифестацией до 120 дней – некоторые способы терапии средствами клеточной терапии и иммунотерапии наиболее эффективны в это время. При СД 1-го типа существуют три окна терапевтического вмешательства для изменения исхода болезни:

Первое – во время продромальной стадии диабета, которая может сохраняться в течение ряда лет. Лица, подверженные риску, с текущей иммунной системой, идентифицированные аутоантителами к сыворотке, специфичными для различных β-аутоантигенов, являются кандидатами для профилактики клинического начала.

Второе – во время манифестации. Целью здесь является подавление аутоиммунности β-клеток, спасение остаточной массы β-клеток и, в идеале, обратное развитие симптомов и заболевания. В ранних исследованиях было доказано, что на момент постановки диагноза существует достаточная клеточная масса для лечения диабета. Введение иммуносупрессивного лекарственного средства циклоспорина A (CsA) вызывает ремиссию у новорожденных детей. Тем не менее CsA приводит к тяжелой токсичности почек, и как только терапия прекращается, у пациентов развивается рецидивирующий диабет. Поэтому мы используем простой и безопасный препарат, не дающий никаких осложнений.

Третье заключается в длительном наблюдении пациентов для защиты функции остаточных β-клеток. Доказательства показывают, что после начала Т1D наблюдаются низкие, но устойчивые уровни С-пептида. Поэтому поддержание небольшого количества функциональной β-массы может помочь в контроле гликемии, а также в ограничении заболеваемости:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6105696/?fbclid=IwAR0_lxGwQm_Bj7‑SnT4dG0vPLNhxS-HhzTGmv-1RqpxixEGESeIdUFwb8mk

Молекулы основного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II) связаны с рядом аутоиммунных заболеваний. В частности, при сахарном диабете 1-го типа молекула DQ8 участвует в патогенезе заболевания в 60% случаев. Исследователи из США (David A. Ostrov, Aaron W. Michels et al.) в течение 10 лет искали и испытывали вещество, блокирующее антиген DQ8, in vitro и in vivo. Искомым веществом оказалась метилдопа – используемое уже более 50 лет антигипертензивное лекарственное средство. Полученные данные показывают, что терапевтическая блокировка антигена DQ8 предотвращает начало заболевания, останавливает критические взаимодействия между T- и β-клетками, уменьшает тканеспецифическое разрушение поджелудочной железы и поддерживает толерантность к глюкозе при введении на более поздних стадиях развития диабета. После успешных испытаний in vitro и на животных проведено исследование 1b-фазы. Оценивали лечение метилдопой у 20 DQ8-положительных участников с сахарным диабетом 1-го типа в возрасте 18 – 46 лет с продолжительностью диабета не более двух лет и сохраненной эндогенной секрецией инсулина. Продолжительность исследования составила 12 недель, тестировались различные дозы препарата. У 17 из 20 участников произошло подавление представления антигена DQ8 не менее чем на 40%, причем эффект прекращался после отмены препарата:

https://www.jci.org/articles/view/97739