Юрий Захаров - Иммунотерапия сахарного диабета 1 типа

Корректор Юрий Кудряшов

Дизайнер обложки Мария Ведищева

© Юрий Захаров, 2019

© Мария Ведищева, дизайн обложки, 2019

ISBN 978-5-4496-4499-2

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Прежде всего нужно понять:

1. Сахарный диабет 1-го типа наиболее часто является аутоиммунным заболеванием, но не всегда.

2. Триггерные механизмы, запустившие болезнь, разные.

3. Добиться коррекции иммунитета можно разными способами, воздействуя на разные звенья иммунитета разными методами:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26863486?fbclid=IwAR0_xLRtaCwzngIbU5Kz_ch_oQkq_iF708qKzOisfVjAK-k1vxj0ksQIIMc

4. Для коррекции иммунитета могут быть использованы стандартные подходы:

– биохимические (препараты, в том числе не только химически синтезированные молекулы, но и средства растительного происхождения);

– биологические (вакцины, клеточные препараты на основе стволовых клеток):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860878/?fbclid=IwAR2zvRlddgN0wXH07gcacDUPclLiGVkpSe17_z7BWOIdVZXnNfTLBUux6b4

5. Для коррекции иммунитета могут быть использованы нестандартные подходы:

– коррекция микробиоты (фекальная трансформация);

– эпигенетическая терапия с помощью электромагнитного излучения (радиогенетика);

– иммунотерапия с учетом вновь открытых иммунных клеток/органов.

В конце 2018 года была открыта новая субпопуляция иммунных клеток – гамма-дельта-Т-клетки, которые провоцируют воспаление. Исследователи обнаружили на данных гамма-дельта-Т-клетках маркер TIGIT, на который можно воздействовать для того, чтобы остановить воспаление:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02783/full?fbclid=IwAR2P7oc36Ic1s3Wvjg_UahUhdiD4kI-Q1jxEfadRWOxmnE1f5dqP3hzHECk

Единой панацеи не существует, так как в каждом конкретном случае необходим персонифицированный подход. Здесь будут описаны наиболее часто применяемые (в том числе нами) технологии, которые показали хорошие результаты в контрольных группах старше трех лет.

Что должно произойти, чтобы организм начал атаковать клетки собственной поджелудочной железы? Обычно Т-хелперы пробиваются через гематоэнцефалический барьер (преграда между кровеносными сосудами и головным мозгом). Когда эта преграда страдает и эти два вида клеток встречаются, происходит иммунизация защитных клеток организма. По сходному механизму развивается еще одно заболевание – рассеянный склероз, хотя и другими антигенами нервных клеток. Именно это обстоятельство несколько лет назад натолкнуло нашу научную группу на создание иммунного препарата, который в настоящее время используется в Юго-Восточной Азии для пациентов с СД 1-го типа и пациентов с рассеянным склерозом. В России им заинтересовались неврологи.

При помощи своего Т-клеточного рецептора и дополнительного рецептора CD4 Т-хелперы взаимодействуют с комплексом MHC-II-пептид на поверхности клеток мозга и обретают способность распознавать антигены, которые находятся в нервных клетках. Но MHC-комплекс у некоторых людей «слишком» эффективно презентует антигены β-клеток поджелудочной железы, очень похожие на те, что существуют в нервных клетках, и этим вызывает сильный иммунный ответ. Самый важный из нейронных антигенов, который экспрессируется на поверхности β-клеток – молекула адгезии N-CAM. Т-хелперы в скором времени распознают антигены β-клеток, начинают их атаковать и почти всех побеждают.

В большинстве случаев это генетически обусловленное заболевание. Хотя гены главного комплекса гистосовместимости составляют 50% всех «генов-предсказателей», не только они определяют степень устойчивости человека к развитию диабета.

Так, генетические вариации молекулы CTLA4, в норме отвечающей за торможение активности Т-клеток, тоже влияют на развитие этой болезни. При накоплении мутаций риск манифестации болезни возрастает.

Мутация в гене МТТL1, который кодирует митохондриальную транспортную РНК вызывает «синдром диабета и глухоты» и передается по материнской линии.

Мутации в гене GCK, кодирующем глюкокиназу, приводят к MODY.

Кроме генетических факторов развития диабета 1-го типа есть еще и другие, внешние факторы. Некоторые энтеровирусы вносят значительный вклад в патогенез этого заболевания (коксакиевирус B1) при поражении β-клеток, развивается ответ врожденного иммунитета – воспаление (инсулит) и выработка интерферона-α, которые в норме служат для защиты организма от инфекции. Но они же могут сыграть и против него: такая атака патогена организмом создает все условия для развития аутоиммунного ответа.

Доказана связь между сахарным диабетом 1-го типа и составом кишечной микробиоты. Обследование детей с диабетом 1-го типа выявило существенную разницу в составе их кишечной микробиоты относительно здоровых детей. Причем у диабетиков было повышено соотношение Bacteroidetes/Firmicutes и преобладали бактерии, утилизирующие молочную кислоту. У здоровых же детей в кишечнике было больше продуцентов масляной кислоты. Это одна из причин того, что у многих диабетиков большое количество кожных заболеваний (псориаз, нейродермит). См. подробнее в разделе «Питание».

Стресс тоже вносит не последний вклад в развитие болезни. Он усиливает воспалительные процессы в организме, что, как уже было описано, повышает вероятность развития сахарного диабета 1-го типа. Из-за стресса может пробиваться гематоэнцефалический барьер.

Антигеннеспецифическая иммунотерапия при сахарном диабете 1-го типа. В настоящее время мероприятия по профилактике сахарного диабета (СД) можно условно подразделить на антигенспецифические и антигеннеспецифические. Антигенспецифическая терапия направлена на создание толерантности к собственным антигенам. Антигеннеспецифическая связана с неспецифической иммуносупрессией. Существуют два вида антигеннеспецифической иммунотерапии: рекомбинантными моноклональными антителами к CD3 (анти-CD3 мАТ) и рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина 1 (IL-1RA).

Чтобы уменьшить разрушающее действие Т-хелперов, Т-киллеров и β-клеток, в организм вводят так называемую ДНК-вакцину – кольцевую молекулу ДНК, содержащую ген проинсулина. При ее взаимодействии с иммунными клетками врожденного иммунитета происходит ослабление, а не усиление их реакций за счет замены нативных CpG-мотивов в ДНК проинсулина на GpG-мотивы, которые супрессируют антиген-специфический иммунный ответ.

Другой вариант лечения сахарного диабета 1-го типа – блокада рецепторных молекул на атакующих поджелудочную железу Т-клетках. Рядом с Т-клеточным рецептором находится корецепторный белковый комплекс CD3 (от англ. cell differentiation – «дифференцирование клетки»). Он очень важен, поскольку без него Т-клеточный рецептор не будет полноценно распознавать и передавать внутрь клетки сигналы извне. Существуют способы заблокировать CD3.