Эксперт Эксперт - Эксперт № 8 (2013)

Пошли против правил

Одним из объектов изучения гудковской лаборатории был знаменитый белок p53. В 1989 году ученые выяснили, что p53 играет в клетке роль стража порядка. Если в ней происходят поломки, если ее атакуют вражеские агенты — p53 оценивает, есть ли шансы на восстановление, а если нет, то уж лучше клетке погибнуть, чтобы не производить мутантное потомство. В большинстве опухолевых клеток этот белок не работает, и клетки не гибнут, а беспрестанно делятся. Белком p53 занимаются сотни лабораторий мира — уж очень он привлекателен с точки зрения воздействия на него.

Ученица и сподвижница Гудкова, а ныне руководитель лаборатории профессор Катерина Гурова, изучавшая детали клеточных механизмов опухолеобразования, искала, каким образом можно оживить этого «стража»: «Хорошо известно, что примерно в половине всех опухолей этот белок сломан и не работает. Клетки бесконтрольно делятся, никто не посылает их на смерть. Однако нас занимала другая половина опухолей, где p53 не был сломан, но опухоли тем не менее разрастались. Мы хотели выяснить, что происходит, и найти способ разбудить p53, чтобы он посылал на смерть раковые клетки». Поиск механизма действия всей цепочки, или сигнального пути, подобен раскручиванию невообразимо запутанного клубка тонких ниток. Этот процесс может занимать годы. Параллельно ученые решили использовать более простой метод — перебор сотен тысяч химических соединений из библиотек: вдруг среди них найдется та, что будет активировать нужный белок! Первым соединением из проверяемой библиотеки, которое активировало p53, оказалось уже известное лекарство, использовавшееся против малярии, — квинакрин, более известный в России как акрихин. Правда, по словам Гуровой, он имел один недостаток — активнее всего накапливался в печени. «Потенциально квинакрин можно использовать против рака печени», — подумали ученые и начали изучать механизм его действия. «И тут мы сделали весьма неожиданное открытие. Выяснилось, что квинакрин не только активирует наш любимый p53, он еще подавляет действие другого важного для опухоли белка», — рассказывает Катерина Гурова. Этот другой белок, NF-kappaB, в противовес p53 тормозит клеточную смерть — апоптоз. В норме он призван делать наши клетки более устойчивыми к различным стрессам: если, к примеру, нападает вирус, NF-kappaB сигнализирует иммунной системе, чтобы та вступала в бой, и на время борьбы белок апоптоз откладывает. Опухоль активно использует NF-kappaB для защиты от клеточной смерти и интенсивного деления.

Способность квинакрина одновременно будить в опухолевой клетке спящий p53 и усыплять NF-kappaB, чтобы тот не препятствовал апоптозу, стала неожиданным и чрезвычайно важным открытием. И ученые решили пойти уж совсем нестандартным путем. Обычно скрининг не практикуется на несколько мишеней, но, если эксперимент показывает, что это возможно, почему не поискать соединение, которое будет бить сразу по двум мишеням? «Если бы мы пошли стандартным путем и попытались теоретически обосновать существование одной маленькой молекулы, которая действовала бы сразу на две мишени, мы бы ничего не добились. А мы пошли против всяких правил», — говорит Андрей Гудков. В лаборатории Гуровой стали искать вещества, аналогичные квинакрину, но воздействующие не только на печень, но и на другие ткани. «В процессе скрининга мы нашли соединения, которые, с моей точки зрения, были пространственно похожи на квинакрин, хотя и относились к другому классу. Эти молекулы принадлежали к карбазолам. Одна из прелестей состояла в том, что они были более активными и при этом патентно чистыми — в отличие от квинакрина, из которого уже когда-то давно было сделано противомалярийное средство», — продолжает Гурова. С помощью команды талантливых химиков исследователи смогли пройти длинный путь улучшения свойств карбазолов и прийти к пониманию, какие их структурные элементы важны для противораковой активности. В результате они получили молекулы, которые не только проявляли нужную молекулярную активность, но и отвечали другим важным требованиям к лекарству: были хорошо растворимыми, устойчивыми и т. д. Эти несколько молекул назвали кураксинами (от английского cure — «излечивать»).

Андрей Гудков и Катерина Гурова называют себя родителями проекта кураксинов. Гудков, автор многих проектов, шутит, что «отец ушел делать других детей, а мама осталась растить кураксины. И продолжает это делать так хорошо, что я только восхищаюсь»

Скрининг принес удачу, но нужно было подвести теорию и объяснить, где же связующий их мостик. Ученые углубились в поиски и вышли на некий белковый комплекс, известный как FACT. Раньше он не ассоциировался ни с раком, ни с другими болезнями. «Поскольку это был новый персонаж в нашей истории, мы стали искать его возможную связь еще с какими-нибудь важными для опухоли белками. И ведь нашли!» — рассказывает Андрей Гудков. FACT оказался связан с так называемым фактором теплового шока HSF1. Во время роста, часто в спешке, опухоль продуцирует много разных белков. Чтобы следить за этими белками, нужны многочисленные помощники, так называемые белки теплового шока. Дополнительный синтез этих помощников инициирует как раз фактор теплового шока. Без него опухоль — никуда.

Выяснилось, что через FACT можно бить сразу по трем мишеням в опухолевой клетке! Такой уникальной молекулы не получал еще никто. Так называемый таргетный подход предполагает поиск препарата, действующего на одну мишень. «Рак, в отличие от всех прочих болезней, живет в организме как живое существо. И, как любое живое существо, эволюционирует по дарвиновскому принципу — ищет пути выживания. Опухоль достаточно легко находит способ обойти один перекрытый лекарством сигнальный путь. Ей будет труднее, если перекроют два пути, и совсем плохо — если три. Во всяком случае, пока устойчивую к кураксинам опухоль экспериментально мы получить не смогли», — объясняет Андрей Гудков. Механизм понятен ученым пока в общих чертах (см. схему).

За инвестором в Россию

Эти научные открытия чрезвычайно возбудили ученых — их уникальные лидерные молекулы могут стать принципиально новым классом лекарств против рака. Обычно на таком этапе находятся бизнес-ангелы или посевные венчурные фонды, которые вкладываются в первичные исследования потенциального лекарства. Но наши ученые подгадали аккурат к финансовому кризису 2008 года, когда многие американские венчуристы рисковать не спешили. Однако русские исследователи, поддерживающие тесные отношения с Россией, знали, что в стране как раз разворачиваются национальные программы и институты поддержки и развития научных достижений. При этом выяснилось, что в некоторых областях науки катастрофически не хватает перспективных проектов. И взор спонсоров был обращен не только на отечественные, но и на мировые достижения. Так кураксины сошлись с деньгами. Правда, сначала Андрей Гудков, приехавший в качестве лектора в школу молодых ученых в Звенигороде, встретился со своим знакомым Михаилом Могутовым, акционером управляющей компании фонда «Биопроцесс кэпитал венчурс», пайщиками которого являются РВК и Внешэкономбанк. Фонд, созданный в 2007 году, был призван поддерживать стартапы, нацеленные на создание перспективных лекарств.