Эксперт Эксперт - Эксперт № 41 (2013)

Заслуга Шекмана состояла в основном в открытии ключевых генов, кодирующих белки клеточного транспорта, Ротмана — в открытии этих белков, Зюдова — в исследовании этих белков в нейронах.

Рэнди Шекман еще в 1970-х годах заинтересовался генетической подоплекой транспортной системы клетки: какие гены могут ею управлять? В качестве модели он использовал пекарские дрожжи. Шекман создал специальные так называемые термочувствительные мутантные клетки, которые позволяли отслеживать, происходит ли в клетке некий процесс. «Зная, какой процесс он хочет отследить, он словно бы закрывал одну дверь и смотрел, кто там перед нею скапливается, — комментирует открытие профессор кафедры биофизики биологического факультета МГУ и заведующий лабораторией молекулярной генетики внутриклеточного транспорта Института биологии гена РАН Александр Соболев. — Играя этими мутантными клетками, Шекман определил, какие гены и их продукты ответственны за определенные этапы клеточной транспортировки. По ходу эксперимента он открыл также несколько белков, “сидящих” на везикулах и принимающих участие в сортировке молекул в клетке». В результате Шекман определил 23 ключевых гена и кодируемых ими белка, которые задействованы в организации клеточного везикулярного транспорта. Они регулируют перемещение веществ внутри клетки — от одной ее части к другой, а также экспортирование молекул за пределы клетки и импортирование внутрь.

Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2013 года получили Рэнди Шекман...

Фото: AP

Выяснилось также, что ряд генов и белков, идентифицированных Рэнди Шекманом в дрожжах, соответствуют белкам, найденным Джеймсом Ротманом в клетках млекопитающих. Как заметил Шекман, такая параллельная работа его и Ротмана в течение многих лет говорила о том, что оба движутся в правильном направлении. Это не только подтверждало отнесение обнаруженных белков и генов к работе транспортной системы, но и говорило об общности этих механизмов у дрожжей и млекопитающих.

Джеймс Ротман интересовался белками, которые позволяли молекулам проникать сквозь мембраны. Дело в том, что не только вся клетка окружена довольно сложной мембраной, защищающей ее целостность, но и части клетки — ее компартменты, такие как митохондрии, эндоплазматический ретикулум или аппарат Гольджи (в двух последних происходит сборка и сортировка белков), — тоже окружены мембранами. Чтобы проникнуть в один из таких компартментов, молекулы должны преодолеть указанную мембрану. Ротман открыл целый класс белков, позволяющих стягивать мембрану везикулы и мембрану компартмента, в который нужно доставить определенный тип молекул. «Одна из опубликованных работ Ротмана называлась примерно так: “Чтобы слиться, недостаточно просто близко находиться друг от друга”, — рассказывает Александр Соболев. — Белки выступают в роли своеобразной стяжки или каната, причем не одного вида, а как минимум двух, придерживающих везикулу вплотную у мембраны того отсека, куда ей нужно выбросить своих “пассажиров”. Потом мембраны сливаются, и молекулы-пассажиры проникают в этот отсек».

...Джеймс Ротман...

Фото: AP

Сферой интересов третьего нобелевца — Томаса Зюдова — было изучение транспортных систем в нейронах. Известно, что сигналы от нейрона к нейрону передаются с помощью электрического импульса, который «бежит» к окончанию нейрона — аксону, чтобы передать его следующему нейрону или, к примеру, клетке мышечного волокна. Область, в которой этот сигнал передается, называется синапсом. На этом этапе передача сигнала поручается специальным веществам — нейромедиаторам, которые дожидаются его, сидя в своих везикулах. Везикулы слипаются с мембраной передающего нейрона, позволяя высвободить нейромедиаторы в синаптическую щель, чтобы они затем добрались до другого, принимающего нейрона, зацепившись за его рецепторы. Оказалось, что в процессе этой транспортировки весьма много неясных моментов: как долго нейромедиаторы могут храниться в везикулах, с какой скоростью они высвобождаются, как везикулы потом восстанавливаются, как они вновь захватывают нейромедиаторы, как контролируется этот процесс? Томас Зюдов отследил все его детали.

Хотя в пресс-релизе Нобелевского комитета говорится о том, что трое ученых выявили детальную картину внутриклеточного везикулярного транспорта, это все еще далеко не полная картина. «Скорее это достаточно внушительные части большой мозаики, — комментирует событие Александр Соболев. — Я думаю, что еще не одна Нобелевская премия будет дана за изучение этих механизмов. К примеру, другими учеными были обнаружены белки, которые позволяют доставлять молекулы в везикулах точно по адресу. Еще один важный аспект — по каким путям-дорожкам перемещаются везикулы. И это не невидимые самолетные траектории, это вполне конкретные рельсы — микротрубочки, пронизывающие всю клетку». Оказывается, везикулы как бы едут по этим рельсам, причем везут их тоже специальные белки. Мало того, эта рельсовая система чем-то напоминает систему нашего метрополитена. Для того чтобы добраться до нужного отсека или компартмента клетки, везикула на своем пути может сделать несколько пересадок с одних путей на другие.

...и Томас Зюдов

Фото: AP

По словам исследователей, выяснение деталей механизмов внутриклеточного транспорта позволяет не только вписывать новые страницы в фундаментальную науку, но и улучшать знания о природе многих заболеваний, в том числе онкологических, нейродегенеративных, аутоиммунных. Дефекты в генах и, соответственно, в механизмах транспортировки могут быть связаны с такими заболеваниями, как болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет, миелоидный лейкоз, болезнь Иценко-Кушинга, и другими. Детали механизмов транспортировки потенциально могут указать на новые мишени, действуя на которые, можно найти новые пути терапии.

Еще одна заманчивая прикладная область этих открытий и исследований — создание специализированного искусственного транспорта, который будет перевозить в клетку нужные вещества. «Этим занимаются многие лаборатории, используя разные подходы, — продолжает Александр Соболев. — Наша лаборатория, в частности, создает такие химерные молекулы, состоящие из нескольких разных модулей, позволяющих молекуле выполнять много последовательных процессов, связанных с транспортировкой. Такая молекула может доставлять, к примеру, лекарство в опухолевые клетки. Мы сажаем на нее радиоизотопы или другие противораковые вещества и даем этой химерной молекуле с помощью модулей как бы различные билеты, чтобы она пересаживалась с одних путей на другие и прибывала прямехонько в ядро раковой клетки. Мы уже не одну мышь вылечили таким способом».