Эксперт Эксперт - Эксперт № 35 (2014)

Антон Буздин...

Фото: Олег Сердечников

Еще в лаборатории открыли два новых семейства мобильных элементов, и эти работы цитировались в международных изданиях. Антон защитил сначала кандидатскую, а в 2008 году — докторскую, после чего получил свою лабораторию, которая продолжила изыскания в области генома человека. Попутно он наряду с фундаментальными работами решил заняться той сферой, которая может приблизить фундаментальные открытия к медицине. Ученые стали изучать особенности генома, связанные с развитием рака. Я удивилась: чем-чем, а исследованиями в области онкологии занимаются тысячи групп по всему миру плюс крупные корпорации. Есть ли смысл влезать в этот марафон? «Есть, — улыбнулся Антон, — все занимались, да не так, как мы. У нас были экспериментальные методики, которые позволяли изучать эту область по-другому. Правда, было это несколько лет назад, когда секвенирование генома было дорогим удовольствием. Сейчас, когда секвенирование и микрочипирование, позволяющие быстро изучать и сравнивать фрагменты ДНК, стали существенно дешевле, все более ранние методики были отброшены, в том числе наши. Тем не менее мы не потеряли преимущества, потому что стали использовать огромные массивы данных, в то время как большинство других исследователей выбирают, как им кажется, наиболее значимые кусочки, а все остальное отбрасывают». На самом деле никто толком не знает, что более значимо, а что нет. Вспомним, что еще совсем недавно большая часть нашей ДНК считалась «мусором». А потом выяснилось, что там есть большое количество регуляторных элементов, управляющих геномом.

Для многих команд, работающих в онкологии, обработка больших массивов данных до сих пор остается камнем преткновения. «Лет пять назад мне на одной из конференций посчастливилось встретиться с замечательным биофизиком-математиком из Биофизического центра имени Бурназяна — Николаем Борисовым», — рассказывает Антон. Буздин выступил со своим докладом о сравнении шимпанзе и человека. Борисов со своим — о моделировании клеточного сигнала, приводящего к делению клетки. Каждый получил свою премию за доклад, а на фуршете они обменялись визитками и договорились встретиться.

«Мы решили объединиться, когда Антон показал мне данные об анализе экспрессии генов нескольких больных раком, лечившихся в Институте Герцена, — рассказывает Николай Борисов. — Он спросил моего мнения, как можно извлечь из всего этого практический результат, который могли бы применять врачи. И тут одновременно мы высказали одно и то же предположение: сейчас определяют уровень экспрессии небольшого количества генов, участвующих в развитии рака, а это очень узкий взгляд на проблему». Наши же ученые решили замахнуться на глобальный подход.

Что вообще происходит в раковой клетке? «Клетка становится раковой не мгновенно, — объясняет Антон Буздин. — Накопление мутаций может идти годами. Совокупность всех процессов в клетке все время изменяется и в конце концов приводит к тому, что клетка превращается в раковую. Параллельно идут процессы влияния на изменяющуюся клетку со стороны иммунной системы. Это огромный клубок взаимодействий». Выяснилось, что в раковой клетке по сравнению с нормальной примерно 10 тыс. генов работают по-другому. Но мутации в этих генах необязательно отражают текущее состояние раковой клетки. Допустим, была какая-то инициирующая мутация, которая на определенном этапе сыграла важную роль, но потом процесс продолжался, становились важными другие изменения. Если же выбрать мишенью инициирующую мутацию и попытаться ее заблокировать, терапия может быть бесполезной. «Поэтому мы изучаем даже не мутации генома, а транскриптом раковой клетки — совокупность всех синтезирующихся молекул: белков, мРНК, некодирующих РНК, — продолжает Антон. — Именно эти данные показывают реальные текущие процессы в клетке».

...и Николай Борисов впервые в мире решили создать максимально подробную картину опухоли

Фото: Олег Сердечников

Николая Борисова давно терзала мысль о том, почему даже так называемые таргетные препараты могут не достигать цели и что с этим можно поделать. «Сигнальные пути в клетке — это в основном взаимодействия белка с белком, — говорит он. — В конце концов эти взаимодействия доходят до ядра и заставляют клетку делиться. Но сигнальные пути не столь прямолинейны, они сильно разветвлены. И даже если нам кажется, что мы перекрыли одно взаимодействие, то сигнал может пойти по другой ветке». Поэтому даже таргетные препараты, которые вроде действуют на конкретную мишень, не всегда могут быть действенными: «А вы понимаете, что препараты эти, во-первых, весьма недешевы, а во-вторых, отнимают драгоценное время и даже вредят: пациент проходит курс одним препаратом, затем другим, третьим, а лекарства-то токсичны».

Наши ученые решили создать максимально подробную картину опухоли. Для этого нужно было включить в систему данные экспрессии почти 10 тыс. вовлеченных в рак генов (пока включено 7 тыс.) из огромного количества образцов, около 300 известных на сегодня сигнальных путей, также вовлеченных в рак, и около 300 метаболических путей (например, биосинтеза или распада веществ внутри клетки). И все это богатство данных нужно было «перемножить» и измерить количественно, чтобы, к примеру, знать, какие сигнальные пути в конкретном случае усилены, какие ослаблены и насколько. Тогда возможно получить представление, конечно, не совсем полное, но достаточно объемное, о том, что происходит в клетке на элементарном уровне. «Этот уровень достаточно элементарен, чтобы описать ситуацию подробно, — говорит Антон, — но в то же время слишком масштабен, чтобы понять его человеческим мозгом». Борисов же смог создать такой алгоритм, который сводит все это огромное количество данных к понятной информации. До него сделать это никто не смог. Результат этих вычислений может подсказывать, на какую мишень или мишени в первую очередь нужно воздействовать. С помощью этой системы можно также оценить, насколько успешна применяемая терапия.

Более того, у системы есть еще одна ценность. «Дело в том, что методы секвенирования и микрочипирования хоть и прогрессируют, но все же пока несовершенны, — рассказывает Антон Буздин. — Данные двух этих методов по одному объекту могут существенно различаться. Мы же сводим их вместе и как бы убираем шумы и ошибки этих методов».

Программист, инновационный менеджер, ангел

В общем, когда Буздину и Борисову общая концепция стала ясна, стало также ясно, что для ее реализации нужно больше денег, чем они по ходу дела вкладывали сами. И тут на горизонте показался еще один персонаж этой истории — Алекс Жаворонков. «Нас познакомил общий друг — ученый, — рассказывает Буздин. — Он сказал Алексу, что у нас интересный проект, а нам — что Алекс уникальный человек, то, что нам нужно».