Майкл Гельдер - Оксфордское руководство по психиатрии

Препараты, являющиеся анксиолитическими в малых дозах, вызывают сонливость и сон, если применяются в больших дозах. Прописывают эти средства очень широко и нередко без достаточных оснований. Прежде чем их назначать, всегда следует выяснить источники тревоги и попытаться воздействовать на них. Важно также иметь в виду, что определенная степень тревоги может формировать у больных мотивацию к принятию мер для решения проблем, порождающих эту тревогу. Поэтому полное купирование тревоги на короткое время не всегда благоприятно для больного в дальнейшем. Анксиолитики наиболее полезны, если их применять в течение короткого времени для того, чтобы помочь больному преодолеть кризис либо справиться с конкретной проблемой. Толерантность, по-видимому, раньше или позже развивается по отношению ко всем анксиолитическим средствам. Поскольку в настоящее время наиболее широко применяемыми анксиолитиками являются бензодиазепины, они довольно подробно будут рассмотрены первыми. Другим препаратам уделено меньше внимания. Во время чтения этого раздела важно помнить, что психологические методы лечения также могут применяться для борьбы с тревогой ( см.).

Фармакология

Бензодиазепины действуют анксиолитически, седативно, а в больших дозах вызывают и снотворный эффект. Они обладают также миорелаксирующим и противосудорожным действием. Их фармакологический эффект реализуется через специфические рецепторы, расположенные в супрамолекулярном комплексе с рецепторами ГАМК. Бензодиазепины усиливают нейротрансмиссию ГАМК, опосредованно изменяя активность других нейротрансмиттерных систем, в частности норадренергической и серотонинергической.

Доступные препараты

Исследования в коммерческих лабораториях привели к созданию множества препаратов на основе бензодиазепиновой структуры, но все полученные лекарства сходны по действию. Клиницисту в его практике необходимы только два препарата: один — кратковременного, а другой — длительного действия. Кратковременно действующие соединения — сюда входят оксазепам, лоразепам, темазепам и триазолам — наиболее показаны в случаях, когда необходимо кратковременное действие. Как уже отмечалось, лекарства кратковременного действия, видимо, чаще вызывают зависимость и должны назначаться с осторожностью. Соединения длительного действия (диазепам, хлордиазепоксид, нитразепам, клобазам, хлоразепат и др.) более соответствуют тем случаям, когда необходимо продолжительное действие. Хорошей комбинацией двух препаратов является лоразепам в дозе 3–10 мг в день, разделенной на несколько приемов, и диазепам 6–30 мг в день, также в несколько приемов. Обычно применяют нитразепам в качестве снотворного, но в общем более целесообразно использовать препарат с меньшей длительностью действия, чтобы избежать остаточных явлений на следующий день. Альпразолам считается более эффективным, чем другие бензодиазепины, для снятия панических приступов, но при сравнительных испытаниях альпразолама и других бензодиазепинов в эквивалентных дозах заметного его превосходства не отмечено ( см.).

Фармакокинетика

Бензодиазепины всасываются быстро. Они крепко связываются с протеинами плазмы и благодаря липофильности легко проникают в мозг. Они метаболизируются в большое число соединений, многие из которых обладают собственным терапевтическим эффектом; например, среди продуктов метаболизма диазепама имеются темазепам и оксазепам. Выделяются в основном в виде конъюгатов с мочой (Schwartz 1973 — обзор).

Нежелательные эффекты

Бензодиазепины хорошо переносятся. В случаях применения их как анксиолитиков их главное побочное действие связано с седативными свойствами больших доз, что может привести к атаксии и сонливости (особенно у пожилых) и изредка — к спутанности мышления. Легкая степень сонливости, нарушение координации движений и способности к оценке ситуаций могут затруднить управление транспортными средствами и работу с потенциально опасными механизмами, тем более что люди, испытывающие такое воздействие, не всегда осознают это (Betts et al. 1972). Поэтому при назначении бензодиазепинов, особенно длительного действия, больных необходимо предупредить об этих опасностях, а также о потенцировании такого эффекта алкоголем. Назначающий эти препараты должен помнить, что подобные явления особенно часты у пожилых, а также у пациентов с поражениями функций почек и печени. Хотя бензодиазепины при некоторых обстоятельствах уменьшают напряжение и агрессию, в определенных дозах они могут привести к высвобождению агрессивности, подавляя сдерживающие начала у больных с тенденциями к агрессивному поведению (DiMascio 1973). В этом отношении они подобны алкоголю. Об этом эффекте следует помнить, назначая их женщинам, склонным к плохому обращению с детьми.

Токсические эффекты

У бензодиазепинов мало токсических эффектов. Больные выздоравливают после больших передозировок, поскольку эти лекарства не угнетают дыхания и не снижают давления, как это свойственно барбитуратам. Не было сообщено убедительных данных об их тератогенном действии, но желательно все же не назначать эти препараты в первой трети беременности, если нет достаточно веских показаний к их применению. Церебральная атрофия была отмечена при компьютерной томографии у некоторых больных, длительно принимавших бензодиазепины, но не было доказано, что она вызвана препаратами, а не сопутствующими болезни факторами (Lader et al. 1984).

Взаимодействие с другими лекарствами

Бензодиазепины, как и другие седативные анксиолитические средства, потенцируют эффект алкоголя и других угнетающих центральную нервную систему средств.

Эффекты отмены

Ныне общепризнанно, что при длительном применении бензодиазепинов развивается физическая зависимость, частота которой определяется препаратом и дозой. Испытывают ее от 5 до 50 % больных, принимающих эти препараты более шести месяцев (Hallstrom 1985). Зависимость приводит к синдрому абстиненции, характеризующемуся тревогой, бессонницей, тошнотой и рвотой, тремором и повышенной чувствительностью к перцептивным стимулам. В тяжелых случаях сообщается об эпилептических припадках (Petursson, Lader 1984). Поскольку многие из этих симптомов схожи с симптомами тревожных расстройств, иногда трудно решить, чем они обусловлены — отменой бензодиазепинов или обострением тревожного расстройства, по поводу которого и было назначено лекарство (Rodrigo, Williams 1986).

Симптомы абстиненции обычно развиваются в течение двух или трех дней после отмены кратковременно действующих бензодиазепинов и семи дней после отмены препаратов длительного действия. Эти симптомы обычно продолжаются от трех до десяти дней. Чаще они наблюдаются при отмене препаратов с более коротким периодом полувыведения (Tyrer et al. 1981). Если бензодиазепины применялись длительно, то перед отменой лучше снижать дозы постепенно в течение нескольких недель (Committee on the Review of Medicines 1980). В таком случае явления абстиненции можно свести к минимуму или даже избежать их вообще.