Карл Циммер - Она смеется, как мать [Могущество и причуды наследственности] [litres]

В 1983 г. специалисты нашли еще несколько человек с таким же набором симптомов, как у Меррика. Это заболевание назвали синдромом Протея [823] См.: Biesecker 2005, 2006; de Souza 2012; Tibbles and Cohen 1986; Wiedeman 1983. . Оно встречается реже чем один раз на миллион. Но, хотя болезнь Меррика к этому времени уже получила название, ученые все еще не понимали ее причины. В начале 2000-х гг. Лесли Бизекер, генетик из Национального научно-исследовательского института генома человека в Бетесде (штат Мэриленд), возглавил поиск генетических механизмов заболевания [824] Lindhurst et al. 2011. . Он с коллегами получил от шести людей с синдромом Протея образцы пораженной кожи, здоровых тканей и крови.

Вместо того чтобы искать большие хромосомные изменения, ученые использовали новый метод, который называется «секвенирование экзома». Они расшифровали все белок-кодирующие фрагменты генома, а это примерно 37 млн пар оснований в одной клетке. Исследователи обнаружили, что у всех шести пациентов имелась сходная мутация. Она затрагивала ген akt1 , который, как было известно, важен для контроля над ростом клеток. Но эта мутация присутствовала не во всех клетках, а только в некоторых. Такая неоднородность означала, что синдром Протея – это разновидность мозаицизма.

Затем группа Бизекера исследовала еще 29 человек с синдромом Протея. Ученые определили последовательность гена akt1 , взятого из клеток различных тканей этих людей. Они обнаружили сходные мутации в больной коже у 26 человек. Однако ни в одном из исследованных лейкоцитов специалисты мутацию не нашли.

Бизекер и его коллеги вырастили некоторые клетки в культуре, чтобы посмотреть, как повлияет на них эта мутация. Оказалось, что она не выключает ген akt1 . Напротив, ген становится более активным, стимулируя рост кожи и костей – именно это и ожидалось от мутации, породившей Человека-слона. Так ученые впервые использовали секвенирование экзома, чтобы выяснить причину мозаичного заболевания. А узнав, какой ген отвечает за развитие синдрома Протея, можно искать лекарство для борьбы с болезнью. Команда Бизекера нашла одно из них, и первые результаты тестирования уже многообещающи. Теперь, когда мы знаем, что заболевание Джозефа Меррика – это случай мозаицизма, в один прекрасный день оно сможет стать излечимым [825] Lindhurst 2015. .

По ходу того как ученые определяли генетические причины других мозаичных заболеваний, выяснялась последовательность событий при реализации нашей внутренней наследственности [826] См.: Campbell et al. 2015; Lupski 2013. . Мутации могут возникать на любом этапе развития, начиная с первого деления зиготы и заканчивая последним митозом перед смертью [827] Frank 2014. . В зависимости от момента возникновения мутации заболевание может затронуть несколько клеток или же, напротив, много. Заболевание кожи, которое называется CHILD-синдром [828] CHILD – Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defects (англ.) – врожденная односторонняя дисплазия, ихтиозиформная эритродермия, дефекты конечностей. Child (англ.) – ребенок. – Прим. пер. , возникает на ранних этапах развития, когда у эмбриона образуются правая и левая сторона. При этом заболевании формируется наполовину светлое, наполовину темное тело. Линии Блашко возникают значительно позже, когда уже начинает развиваться кожа эмбриона. Клетки эпидермиса потоками расходятся от средней линии по поверхности тела [829] См.: Happle 2002; Kouzak et al. 2013. . Если у них возникает мутация в пигментных генах, то на коже образуются полосы.

Очень важно, в какой момент развития происходит событие. Одна и та же мутация может дать разные типы мозаицизма в зависимости от того, когда она возникла. Болезнь Стерджа – Вебера вызывает множество разрушительных изменений в голове. Она способна запустить интенсивное разрастание кровеносных сосудов, которые с опасной силой будут давить на мозг. В зависимости от того, куда именно направлено давление сосудов, могут возникать эпилептические припадки, паралич одной стороны тела или же умственная отсталость. Если кровеносные сосуды давят на глаза, есть вероятность развития глаукомы. При болезни Стерджа – Вебера также возникает крупное розовое пятно на большей части лица. Оно выглядит как увеличенное «винное».

Сходство этих розовых отметин с «винными пятнами» оказалось настолько сильным, что некоторые ученые заинтересовались, не связаны ли эти заболевания. В 2013 г. Джонатан Певзнер из Института Кеннеди – Кригера возглавил исследование, чтобы прояснить этот вопрос [830] См.: Freed, Stevens, and Pevsner 2014; Shirley et al. 2013. . Ученые взяли у трех человек с болезнью Стерджа – Вебера образцы пигментированной кожи, а также непигментированной кожи и крови. Певзнер с коллегами выделил из этих тканей ДНК и провел полногеномное секвенирование. Исследователи обнаружили, что у всех пациентов пигментированная кожа содержит одну и ту же мутацию в одном и том же гене gnaq . Затем они проверили еще 26 человек с болезнью Стерджа – Вебера и выяснили, что у 23 в клетках измененной кожи была та же мутация.

Найдя генетическую причину болезни Стерджа – Вебера, Певзнер переключил внимание на «винные пятна». Когда он с коллегами исследовал эти пятна у 13 человек, у 12 из них обнаружилась та же мутация в гене gnaq . Это означает, что оба заболевания являются следствиями одной и той же мутации, но принимают разные формы в зависимости от того, когда она случилась. Болезнь Стерджа – Вебера возникает, если мутация произошла на ранних этапах развития. Делясь, мутантные клетки могут давать начало клеткам кожи, кровеносных сосудов или других тканей. Если мутация в гене gnaq происходит на более поздних этапах, она затрагивает только клетки кожи, вызывая лишь «винные пятна». Какое именно разовьется заболевание, зависит исключительно от времени возникновения мутации.

При таких заболеваниях, как «винные пятна» и синдром Протея, мозаицизм проявляется на поверхности тела и потому заметен. Недавно ученые занялись поисками скрытого, невидимого мозаицизма. Аннапурна Подури, детский невролог из Гарвардского университета, работала с гемимегалэнцефалией – одним из заболеваний мозга [831] Flores-Sarnat et al. 2003. . При этой болезни одно из его полушарий очень сильно раздувается, что приводит к тяжелым припадкам. Тот факт, что страдает только половина мозга, позволил предполагать здесь проявление мозаицизма.

Как ни привлекательна была эта идея, проверить ее оказалось сложно. Подури с коллегами не удалось бы обойтись анализом крови или исследованием кусочка кожи у больных гемимегалэнцефалией. Мозаичная мутация могла прятаться исключительно в мозге.