Карл Циммер - Она смеется, как мать [Могущество и причуды наследственности] [litres]

Подури и ее коллеги знали, что при лечении гемимегалэнцефалии иногда делают хирургические операции. Хирурги либо удаляют часть разросшегося полушария, либо извлекают его целиком. Ученым удалось получить и исследовать ткань мозга восьми человек [832] Poduri et al. 2013, 2012. . В некоторых клетках первого же проанализированного ими образца обнаружилось много лишней ДНК. Оказалось, что в них была дупликация длинного плеча хромосомы 1 [833] D’Gama et al. 2015. . В других клетках того же пациента хромосома 1 оставалась нормальной. Когда исследователи рассмотрели образец, полученный от другого пациента, они снова обнаружили дупликацию той же области в хромосоме 1.

Там находится весьма интересный ген akt3 . Подури с коллегами нашла среди проведенных ранее исследований те, в которых было показано, что утрата гена akt3 иногда приводит к развитию у младенцев аномально маленького мозга. Ученые предположили, что дополнительная копия гена может повлиять противоположным образом. Подури с коллегами выделила ген akt3 из тканей мозга еще шести человек с гемимегалэнцефалией. У одного из них оказалась мутация в этом гене, но только примерно в трети клеток мозга.

Гемимегалэнцефалия начинается, вероятно, на ранних этапах развития эмбриона, когда нейроны мигрируют вдоль направляющих клеток, чтобы сформировать мозг. На своем пути нейроны делятся, и мутации возникают в гене akt3 или, возможно, в некоторых других, которые влияют на него. Когда в других нейронах деление прекращается, мутантные продолжают делиться. Однако их размножение не приводит к стремительному росту опухоли. Вместо этого лишние нейроны расползаются по всему полушарию, устраиваясь среди здоровых клеток. Хотя они составляют лишь небольшую часть от общего числа нейронов, им каким-то образом удается вызывать повреждение всего полушария.

Генетические различия, создаваемые мозаицизмом между клетками одного человека, значительно меньше, чем между двумя людьми. Если я сравню клетки своих левой и правой руки, они не окажутся генетически идентичны, но будут значительно больше похожи друг на друга, чем на любую клетку моего брата Бена. Однако соматическая мутация с заменой одного-единственного основания может сильно повлиять на состояние нашего здоровья, ускользнув при этом от лучших медицинских тестов. Чтобы диагностировать обычное наследственное заболевание, которое присутствует уже на стадии зиготы, генетики могут проанализировать ДНК из любой клетки пациента. Но при мозаицизме одна клетка не может отвечать за все остальные.

В 2013 г. врачи детской больницы Люсиль Паккард при Стэнфордском университете в калифорнийском городе Пало-Альто узнали, насколько неприятным может быть мозаицизм, когда Сици Цой родила своего третьего ребенка, дочку Астрею [834] Dusheck 2016; Priest et al. 2016. . Первый признак, говорящий о наличии у плода проблем, заметили на 30-й неделе беременности. Акушер уловил нечто необычное в его сердцебиении. «Удар был длинный и короткий, опять длинный и опять короткий», – объясняла мне Цой.

У врачей появилось опасение, что у Астреи может быть наследственное заболевание под названием «синдром удлиненного интервала QT». В норме, когда сердце бьется, в мышце происходит периодическое изменение электрического заряда, вызывающее ее сокращение. После каждого биения ионы проходят через ионные каналы в клетках, чтобы могло произойти следующее изменение заряда. Примерно один из двух тысяч новорожденных появляется на свет с нарушенными ионными каналами. У кого-то каналов недостаточно, у других они имеют неправильную форму, что может препятствовать перемещению ионов. Эти нарушения могут замедлить восстановление заряда сердечной мышцы, так что промежутки между ударами удлиняются и нарушается точная хореография электрических волн сердца. Без лечения нестабильность, возникающая при синдроме удлиненного интервала QT, иной раз оказывается смертельной.

Точно диагностировать этот синдром у Астреи можно было бы только после ее рождения – когда появилась бы возможность закрепить электроды на грудной клетке малышки. Пока же врачи Цой наблюдали за пренатальным развитием Астреи, делая дважды в неделю эхокардиограмму и УЗИ, чтобы следить за ее сердцебиением удаленно. Чем дольше медики могли продлить беременность, тем здоровее была бы Астрея после рождения.

Но на 36-й неделе врач заметил подозрительное скопление жидкости вокруг сердца Астреи. Это могло быть признаком сердечной недостаточности. Было принято решение об экстренном кесаревом сечении.

Когда Цой очнулась в больничной палате после операции, она ожидала, что медсестра принесет ей Астрею. Шли часы, но дочку так и не приносили. Цой попросила своего мужа Эдисона Ли сходить в отделение интенсивной терапии для новорожденных. Вернувшись, тот сказал, что вокруг Астреи столпилось столько докторов, что ему даже не удалось на нее взглянуть.

На следующий день к Цой пришел ее врач с бумагой для подписи. «Тогда я поняла – у девочки что-то серьезное», – рассказывала Цой. Доктор объяснил, что у Астреи действительно тяжелая форма синдрома удлиненного интервала QT и вскоре после рождения у нее произошла остановка сердца. Цой было нелегко разобраться в медицинской терминологии, но ей стало ясно, что хирурги собираются оперировать сердце Астреи, которой всего один день от роду, чтобы спасти ей жизнь.

После того как Цой и Ли подписали согласие, хирурги имплантировали Астрее кардиовертер-дефибриллятор. Когда ее сердечный ритм выходил из-под контроля, дефибриллятор давал электрический разряд, чтобы ее сердце «перезагрузилось» и снова билось в правильном ритме.

В бригаде врачей, работавших с Астреей, был детский кардиолог Джеймс Прист из Стэнфордского медицинского центра наследственных сердечно-сосудистых заболеваний. Прист отправил кровь Астреи на генетический анализ, чтобы узнать, удастся ли найти причину ее синдрома удлиненного интервала QT. Вместо поиска конкретной мутации Прист заказал так называемую панель: анализ мутаций в разных генах, о которых уже было известно, что они связаны с синдромом удлиненного интервала QT. Результаты такого теста могли рассказать Присту, какой тип ионных каналов нарушен в сердце Астреи. Одни каналы перекачивают ионы натрия, другие – калия. Чтобы подобрать наилучшее средство для лечения синдрома удлиненного интервала QT, нужно знать, в чем конкретно проблема.

Однако кардиолог хорошо понимал ограничения такого анализа. Во-первых, он медленный. Может пройти несколько месяцев, прежде чем придут результаты, и будет упущен жизненно важный период, в течение которого Астрее помогало бы правильно подобранное лекарство. Во-вторых, как было известно Присту, у 30 % пациентов с синдромом удлиненного интервала QT в этом анализе генетические ошибки вообще не выявляются. В то время ученые знали отнюдь не все гены, мутации в которых могли приводить к синдрому удлиненного интервала QT. Таким образом, почти треть пациентов оставалась в так называемом генетическом чистилище [835] Ackerman 2015. .