Александр Марков - Перспективы отбора. От зеленых пеночек и бессмысленного усложнения до голых землекопов и мутирующего человечества

Темп мутаций зародышевой линии.Все мутации подразделяются на соматические (происходящие в соматических, то есть неполовых, клетках организма) и мутации зародышевой линии , меняющие геном половых клеток и передающиеся по наследству потомкам. С медицинской точки зрения важны оба типа мутаций, с эволюционной — вторые, конечно, важнее.

Первые оценки скорости, с которой возникают мутации в зародышевой линии у человека, были сделаны задолго до геномной эры, однако их точность была невелика. Сегодня для этого используют несколько подходов. Один из них — изучение родословных с целью подсчитать вновь возникающие мутации с четким фенотипическим эффектом и высокой пенетрантностью (то есть такие, которые меняют фенотип, во-первых, строго определенным образом, во-вторых — наверняка). Как правило, изучают мутации, вызывающие врожденные патологии — менделевские (передающиеся потомкам в соответствии с законами Менделя) наследственные болезни. Они наследуются по Менделю, потому что вызываются единичными мутациями, а не хитрыми комбинациями десятков и сотен «аллелей риска» в сочетании с факторами среды. В одном из исследований, основанных на этом подходе, темп однонуклеотидных замен у людей был оценен в 1,28 мутации на 100 млн пар оснований за поколение, или 1,28 × 10 –8 на нуклеотид за поколение ( Lynch, 2010 b ). Поскольку в диплоидном геноме человека примерно 6 млрд пар оснований, это соответствует 77 новым мутациям на геном за поколение.

Другой подход к оценке скорости мутирования основан на сравнении геномов человека и других приматов. Подсчитав различия в нейтральных (не находящихся под действием отбора) участках генома, нужно сопоставить результат со временем существования последнего общего предка сравниваемых видов (насколько это время можно оценить по палеонтологическим данным). Согласно нейтральной теории молекулярной эволюции, скорость накопления нейтральных генетических различий между видами в идеале определяется просто-напросто скоростью нейтрального мутагенеза (за одно поколение между двумя видами накапливается столько же различий, сколько новых мутаций возникает суммарно у среднестатистической особи первого вида и среднестатистической особи второго). Поэтому, зная время дивергенции, темп мутагенеза можно рассчитать по формуле m = D /2 t , где D — число нейтральных различий между видами, t — время жизни последнего общего предка, измеряемое в «поколениях назад». Двойка в формуле появляется из-за того, что оба вида после расхождения накапливали мутации независимо друг от друга (обо всем этом подробно рассказано в нашей книге «Эволюция. Классические идеи в свете новых открытий»).

Впрочем, существует куча факторов, нарушающих правильный ход «молекулярных часов», да и палеонтологические датировки для последних общих предков, мягко говоря, не всегда точны. Поэтому надежность данного метода невысока. Неудивительно, что результаты он дал несколько иные. Например, после прочтения генома шимпанзе темп человеческого мутагенеза был оценен в 2,2 × 10 –8 замен на нуклеотид за поколение, или 132 новых мутации на каждого новорожденного. Это почти вдвое больше, чем показал анализ наследственных болезней (и другие, еще более надежные методы, о которых речь пойдет ниже). Расчеты основывались на предположении, что предки человека и шимпанзе разделились около 7 млн лет назад. Сегодня на основе новых данных (и прежде всего на основе более точных независимых оценок темпа мутагенеза) это событие относят к более далекому прошлому — порядка 13 млн лет назад.

Появились и другие «палеонтологические» подходы, основанные на палеогенетических данных. Например, прочтение геномов неандертальцев и других древних людей позволило оценивать темп мутагенеза по числу «недостающих мутаций» в этих геномах, то есть по тому, насколько меньше генетических отличий от общего предка успела накопить линия, вымершая десятки тысяч лет назад, по сравнению с нами сегодняшними. Этот и другие новые методы дают оценки в диапазоне от 1,0 × 10 –8 до 1,2 × 10 –8 замен на нуклеотид за поколение, то есть 60–72 новых мутации на каждого новорожденного, что, по-видимому, близко к истине (см. Исследование № 37).

Конечно, это средние значения: у отдельных индивидов число новых мутаций бывает как меньше, так и больше. В любом случае сомневаться не приходится: мы все — закоренелые мутанты. Далеко до нас всякой мелочи вроде бактерий или дрожжей, у которых одна-единственная новая мутация может приходиться на сотни, а то и тысячи «новорожденных» (рис. 36.1).

У млекопитающих влияет на приспособленность («находится под отбором», как говорят молекулярные генетики) лишь 5–10 % генома. Все остальное — в основном генетический мусор. Если выразиться политкорректно, то это области, в которых все или почти все мутации оказываются нейтральными, то есть не влияют на приспособленность и не подвергаются действию отбора. Следовательно, из 60–70 новых мутаций в геноме среднестатистического новорожденного примерно 3–7 не нейтральны, а если еще точнее — вредны [5] На самом деле доля плохих мутаций, скорее всего, заметно меньше, потому что самые зловредные мутации отбраковываются на внутриутробной стадии. Пренатальная смертность у нашего вида остается высокой. Поэтому те мутации, которые мы видим у живых новорожденных, — это уже частично отфильтрованная, очищенная выборка. , поскольку, хотя темп возникновения полезных мутаций точно не известен, обычно предполагается, что он пренебрежимо мал по сравнению со скоростью появления мутаций вредных.

От трех до семи новых вредных мутаций у каждого человека в каждом поколении — это угрожающе много. Нужен сильный очищающий отбор, чтобы избежать вырождения, то есть неуклонного накопления генетического груза [6] Недавно удалось показать, что вредные мутации в геноме человека (а также дрозофилы — другие виды пока не проверялись) имеют тенденцию усиливать вредные эффекты друг друга. Это значит, что по мере роста числа вредных мутаций в геноме приспособленность сначала снижается медленно, а потом все быстрее. Это обстоятельство очень сильно помогает отбору очищать генофонд от мутационного груза. Вероятно, именно поэтому мы до сих пор не вымерли при столь высоком темпе мутагенеза ( Sohail et al., 2017). Причины взаимного усиления эффектов вредных мутаций, возможно, связаны с тем, что каждая система организма обладает неким запасом прочности и может выдержать некоторое количество мутационных повреждений, сохраняя работоспособность. Но в какой-то момент очередная мутация становится «соломинкой, ломающей спину верблюду». Острая внутривидовая конкуренция тоже может способствовать этому феномену. Например, если для того, чтобы оставить потомство, достаточно быть сильнее или здоровее 50 % конкурентов, то вредные мутации будут для вас не слишком вредны до тех пор, пока вы остаетесь в «верхней половине рейтинга». . Если же на отбор надежда плохая, то остается рассчитывать только на высокие биотехнологии: генную инженерию, генную терапию, экстракорпоральное оплодотворение с искусственным отбором эмбрионов и т. п. Впрочем, об угрозе вырождения мы поговорим чуть позже (см. Исследование № 40).