Александр Марков - Перспективы отбора. От зеленых пеночек и бессмысленного усложнения до голых землекопов и мутирующего человечества

На пути к пониманию фенотипических эффектов мутаций.Конечной — и едва ли достижимой в обозримом будущем — целью изучения человеческих мутаций является создание их полного каталога с указанием влияния каждой мутации на фенотип. В идеале хорошо бы еще разобраться во взаимном влиянии разных мутаций друг на друга, но до полного каталога таких взаимодействий пока еще слишком далеко.

Эффекты мутаций изучают на трех уровнях, которые можно условно назвать молекулярным, медицинским и эволюционным. В первом случае речь идет о том, как та или иная мутация влияет на экспрессию гена или функцию белка. Во втором — о том, как она влияет на вероятность развития тех или иных заболеваний. В третьем — как она влияет на приспособленность (репродуктивный успех). Конечно, это взаимосвязанные вещи, но корреляции между ними нестрогие. Скажем, мутации, вызывающие «старческие» болезни, вряд ли будут вредными с эволюционной точки зрения — они не скажутся на репродуктивном успехе. Хотя в определенных социально-экономических условиях могут и сказаться: например, если дети тратят свои ресурсы на уход за немощными родителями вместо того, чтобы растить собственных детей, или если забота бабушек и дедушек заметно повышает выживаемость внуков. Ослабление функции какого-нибудь фермента может отразиться на здоровье человека в одних условиях среды, но никак не проявиться в других, и так далее. Все три типа исследований сталкиваются с большими методологическими трудностями, поэтому пока мы имеем более или менее детальную информацию лишь по небольшому числу мутаций.

Например, выяснение молекулярных эффектов мутаций — это чрезвычайно кропотливая работа, которую, однако, можно проводить в пробирке. В итоге, потратив неимоверное количество сил и средств, можно получить более или менее полный мутационно-функциональный спектр для какого-нибудь белка. На илл. XI (см. цветную вклейку) показаны результаты исследования того, как разные аминокислотные замены отражаются на функции регуляторного белка BRCA1 ( Starita et al., 2015). BRCA1, пришивая убиквитин (особый маленький белок) к другим белкам, регулирует репарацию ДНК и играет важную роль в защите от онкологических заболеваний.

Это исследование, с одной стороны, впечатляет своей грандиозностью, с другой — наводит на грустные мысли о том, сколько же сил нужно потратить, чтобы получить хотя бы такие простенькие, одношаговые «адаптивные ландшафты» для всех человеческих белков и всех единичных мутаций, не говоря уж об их комбинациях (см. Исследование № 2). Но эта работа необходима, если мы хотим приблизиться к ответу на ключевой вопрос о соотношении генотипа и фенотипа. Без такого знания мы не сумеем разработать технологии, которые позволят в будущем заменить естественный отбор (на него в современных человеческих популяциях надежда плохая; см. Исследование № 40) целенаправленным редактированием генома, чтобы остановить накопление генетического груза и даже, возможно, улучшить человеческую природу.

Для понимания наших эволюционных перспектив важно не только иметь максимально точные оценки скорости мутирования, но и знать, от каких факторов зависит число новых мутаций в геномах разных людей и нельзя ли на него как-то повлиять. В последние годы наконец появилась возможность оценивать темп мутагенеза не косвенными методами (о которых говорилось в Исследовании № 36), а напрямую, сравнивая геномы детей и родителей. В 2017 году исландские генетики выполнили беспрецедентное по масштабу исследование, изучив полные геномы 1548 троек, каждая из которых включала пару родителей и их ребенка. Оказалось, что среднестатистический новорожденный получает 70 новых мутаций, которых не было у родителей, причем 80 % мутаций приносит сперматозоид и только 20 % — яйцеклетка. Подтвердился быстрый рост числа новых мутаций с возрастом отца: каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем 1,5 мутации. Возраст матери тоже влияет на число мутаций у потомства, но не так сильно: каждый год жизни матери обходится потомству примерно в 0,4 дополнительных мутации. Распределение «материнских» мутаций по геному оказалось неравномерным: в нескольких участках частота их возникновения резко повышена. По-видимому, это связано с тем, что в этих участках чаще всего рвутся хромосомы в стареющих ооцитах. Похожий рисунок распределения «материнских» мутаций характерен для шимпанзе и горилл, но не для орангутанов.

Здоровье и эволюционное будущее человечества во многом зависят от вновь возникающих мутаций, которые в большом количестве присутствуют в геноме каждого новорожденного. Неудивительно, что закономерности мутагенеза у людей привлекают самое пристальное внимание ученых (см. Исследование № 36).

Ранее было показано, что число новых (отсутствующих у родителей) мутаций в геномах новорожденных быстро растет с возрастом отца. Первые оценки, основанные на небольших выборках, показали, что каждый год жизни отца прибавляет его потомству примерно две новые мутации. Причина в том, что клетки-предшественники сперматозоидов (сперматогонии) делятся в течение всей взрослой жизни. Перед каждым делением геном реплицируется, а при репликации всегда с какой-то вероятностью возникают ошибки — мутации.

Напротив, предшественники яйцеклеток (ооциты первого порядка) формируются еще в период внутриутробного развития и затем хранятся, не претерпевая митотических делений. Поэтому с возрастом матери число новых мутаций у детей вроде бы расти не должно.

Связь между возрастом отца и количеством новых мутаций у детей, по-видимому, имеет прямое отношение к выявленной в 2009 году отрицательной корреляции между возрастом отца и нейрокогнитивными показателями детей ( Saha et al., 2009). Дети немолодых отцов в среднем имеют более низкие нейрокогнитивные показатели (рис. 37.1). С возрастом матери эти показатели обычно не только не снижаются, но даже растут. Здесь, конечно, нужно иметь в виду, что графики, подобные показанным на рис. 37.1, хотя и строятся с поправками на разные «осложняющие факторы» вроде социоэкономического статуса, не могут учесть их все. Рост нейрокогнитивных показателей детей с возрастом матери, заметный на рис. 37.1, связан не с тем, что у женщин с возрастом становится меньше мутаций в яйцеклетках (это не так), а скорее с тем, что в современных цивилизованных (особо подчеркнем это слово) обществах у женщин, начинающих рожать рано, понижена частота встречаемости аллелей, положительно влияющих на когнитивные показатели, по сравнению с женщинами, начинающими рожать позже [7] Эту фразу мы хотим номинировать на премию за самое политкорректное высказывание года. . У мужчин такая зависимость тоже есть, но выражена слабее (см. Исследование № 40). Кроме того, можно предположить, что женщины, начинающие рожать рано, в среднем находятся в менее благоприятных социально-экономических условиях. Иными словами, рост когнитивных показателей детей с возрастом матери объясняется не мутагенезом в ооцитах, а скорее обычной наследственностью, а также тем, что слишком юные матери, возможно, не всегда способны обеспечить своим детям полноценное воспитание.