Михаил Голубовский - Век генетики: эволюция идей и понятий

В лаборатории Н. В. Томилина в структуре Alu -элементов обнаружена повышенная по сравнению с другими элементами генома концентрация сайтов связывания факторов транскрипции. Видимо, это может влиять на характер транскрипции соседних локусов и, стало быть, на степень выражения генов (Kazakov, Tomilin, 1996). Однако, здесь, возможно, действует принцип "слоненка Киплинга" (см раздел 5.6): экспансия Alu -элементов в геноме есть результат автогенетических, неселективных процессов, а затем они могут быть использованы в адаптивных целях в ходе коэволюции (Novick, et al., 1996).

Помимо Alu в геноме человека обнаружены и другие мобильные элементы, инсерции которых способны вызвать мутации и наследственные патологии. Таков ретротранспозон ТНЕ-1, имеющий размер 2.3 т. п. о. и фланкированный LTR -длинными терминальными повторами. Несколько мутаций, обусловленных инсерциями этого элемента обнаружены в гене мышечной дистрофии (Pizzut, et al., 1992; Горбунова, Баранов, 1996). По аналогии с дрозофилой, не исключено, что в некоторых межпопуляционных межрасовых скрещиваниях возникают явления, сходные с гибридным диагенезом, когда определенные МГЭ, попадая на фон свободный от репрессоров, внезапно активируются и вызывают множественные мутации. Так, интересно, что первый найденный случай внутрисемейных множественных мутаций в локусе мышечной дистрофии Дюшенна описан в межрасовой семье, где в двух поколениях были англо-малайзийский и швейцарско-малайзийские браки (Miciak, et al., 1992).

Геном человека, как и других организмов, не представляет собой закрытую систему. В 1985 г. в составе ДНК хромосом одного эндемичного вида дрозофилы Drosophila mauritiana, найденного только на острове Маврикия (Индийский океан, к востоку от Мадагаскара) был обнаружен небольшой мобильный элемент, названный mariner. Он относится к группе транспозонов, имеет размер всего около 1330 п. н., обрамлен по краям короткими обратными повторами по 28 п. н., а в середине несет лишь один ген, кодирующий фермент транспозиции. Согласно классификации МГЭ у высших организмов, приведенной в разделе 3.3.5, mariner относится к классу транспозонов. В этот класс входят также элементы Р и Hobo у дрозофилы, Тс-1 у плоских червей и семейство Ac-Ds у кукурузы, открытое Б. МакКлинток.

Хотя элемент mariner встречается не у всех видов дрозофил, он имеет древний эволюционный возраст (200–300 миллионов лет) и обнаружен у таких далеких от дрозофил видов, как бабочки, пчелы, комары, уховертки. Элемент mariner встречается гораздо шире, чем найденный ранее у дрозофил знаменитый Р-транспозон. Мозаичное или пятнистое распространение — сильный довод в пользу горизонтального переноса. И вот недавно в геноме у человека найдено два подсемейства мобильных элементов, сходных с mariner у дрозофилы. (Oosuki, Belknap, Garlick, 1995). Эта находка, согласно авторам, указывает на неоднократные случаи горизонтального переноса у человека. Человек как вид возник около двух миллионов лет назад, a mariner, прежде чем попал в геном человека, существовал к тому времени уже более 200 миллионов лет и совершал свой вояж по геномам далеких видов. Пути горизонтального переноса mariner еще совершенно не ясны. Однако, сам факт может служить новым подтверждением тезиса Р. Б. Хесина о потенциальном единстве генофонда всех живых организмов и гипотезы В. А. Кордюма о непрерывном информационном обмене в биосфере (см. разделы 5.3–5.5).

Для медицинской генетики очень важны аспекты инсерционного мутагенеза, связанные с действием ретровирусов. Ретровирусы (и среди них прежде всего онкогенные) представляют собой, как стало ясно уже в начале 80-х годов, один из классов МГЭ, а именно, ретротранспозоны (разделы 3.3.5 и 5.4). Они размножаются с помощью обратной транскрипции, их ДНК-копии встраиваются в разные участки генома, вызывают там мутации. При своих перемещениях ретровирусы способны включать в свой состав другие гены. Встроенные в геном ретровирусные последовательности находят в геноме всех позвоночных. Так, у мышей есть до 20 локусов в хромосомах, содержащих провирус рака молочных желез или его отдельные гены (Жданов, 1990). В процессе эволюции многие ретровирусы расселялись по геномам позвоночных горизонтально, минуя видовые барьеры (Хесин, 1984; Жданов, 1990). По одному из сценариев, вирус ВИЧ попал к человеку сравнительно недавно путем горизонтального переноса от африканских зеленых мартышек, затем с колонизацией Африки попал в Америку через перевозимых туда рабов и около 50 лет (как и транспозон Р у дрозофилы) назад стал активно распространяться по планете (Галло, Монтанье, 1988; Эссекс, Канки, 1988). Как было показано в гл. 5 (табл. 5), наблюдаются удивительные параллели между популяционным поведением Р-транспозона у дрозофилы и вызывающего СПИД ретровируса у человека.

Исходя из представлений о ретровирусах как о факультативных генетических элементах, следует ожидать целого спектра их инкарнаций, переходов в разные состояния, по аналогии с тем, что установлено на модельной системе фаг лямбда — бактерия. Еще в начале 60-х годов Ф. Жакоб и Э. Вольман (1962) пришли к пророческому выводу о возможности путем простых мутационных событий получить все промежуточные категории между вирусами как структурами экзогенными, инфекционными и неядерными, и нормальными клеточными генами.

Концепция эписом и плазмид перекинула мост между наследственностью и инфекцией, клеточной патологией и физиологией клетки, между ядерной и цитоплазматической наследственностью. Уместно напомнить (раздел 5.3, рис. 7), что для лямбда фагов в экспериментах получено не менее семи разных состояний: 1) вирулентности, приводящей к лизису клетки-хозяина и амплификации фаговых частиц; 2) профага; 3) облигатно-вирулентное или утрата способности к лизогении при повреждении или делеции в локусе "c1"; 4) облигатной интегрированности в хромосому бактерии; 5) плазмиды, когда при некоторых делециях в ДНК фаг утрачивает способность образовывать белки оболочки, но сохраняет способность репликации и, наконец, (6 и 7) — образование космид и вирусов-химер на основе рекомбинации участков фаговой и разного рода чужеродной ДНК.

Использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) в случае ретровируса ВИЧ дает возможность обнаружить от 1 до 10 инфицированных вирусной ДНК клеток среди популяции в 100 000 неинфицированных клеток. При этом был обнаружен сложный характер взаимопревращений разных форм вирусной ДНК и РНК, напоминающий систему фаг-бактерия. Эти сведения позволяют с более широких позиций подойти к ответу на вопрос: "Где прячется вирус СПИД?", обсуждаемый в одноименной заметке нобелевского лауреата Говарда Темина (Temin, Bolognesi, 1993). С помощью ПЦР показано, что значительная часть клеток лимфоидных узелков у носителей ВИЧ-инфекции инфицирована латентно, то есть несет ДНК вируса, но не образует вирусной РНК и белков.