Джон Луома - Время генома: Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас

Это эволюционная война. Каждая из сторон использует мутации и эволюцию, чтобы победить противника. Элитные подразделения спецназа, состоящие из 10 млн T- и B-лимфоцитов, несут на своей мембране белки, похожие на трехмерные замки`, которые в результате комбинации различных мутаций могут принимать почти любую форму. Благодаря процессу, который называется гипермутация , можно с помощью небольшого числа генов, кодирующих эти белки, создавать огромную и разнообразную армию, имеющую буквально миллиарды различных вариантов белков.

Во время этой борьбы T- и B-клетки заглядывают в каждый уголок нашего тела в поисках подходящих «ключей» в виде чужеродных организмов. Большинство этих клеток никогда не найдет инфекционного захватчика с ключом подходящей формы. Однако штабные помощники, которые называются антигенпрезентирующие клетки , помогают T- и B-лимфоцитам найти ключи. И в том редком случае, когда одиночный лимфоцит обнаружит подходящий ключ, которого в норме нет в организме, антигенпрезентирующая клетка запускает процесс клональной экспансии . Он заключается в том, что горстка лимфоцитов начинает быстро и многократно делиться, формируя армию вооруженных лимфоцитов, готовых защищать наш организм. Так армия адаптивного иммунитета получает дополнительные клетки для участия в атаке.

Когда эти T- и B-лимфоциты связываются с белками чужеродной формы на раковых клетках, окружают клетки и атакуют их, такие лимфоциты называют интратуморальными (проникающими в опухоль). Их присутствие – хороший признак по двум причинам. Во-первых, это значит, что иммунная система пациента работает исправно и оказывает сопротивление чужим белкам опухоли (многие формы рака могут сопротивляться и подавлять иммунную систему организма с помощь множества подлых приемов). Во-вторых, это показывает, что на поверхности клеток этого конкретного рака есть специфические белки, и проникающие в опухоль лимфоциты могут их узнать и взаимодействовать с ними при атаке. Таким образом, присутствие лимфоцитов в опухоли – хороший знак. Их многочисленность повышала шансы Тима на победу.

Число интратуморальных лимфоцитов у Тима было необычно велико. То, как они теснились и толкались, стараясь добраться до раковых клеток и вступить с ними в бой, напомнило патологоанатому картину, которую можно часто наблюдать при синдроме Линча (раке толстой кишки). Как уже обсуждалось раньше, мутации в клетках этой опухоли встречаются на порядок чаще, чем в норме, из-за того, что повреждена система исправления ДНК. И поэтому такие клетки синтезируют белки с чужеродной формой, которую может распознать адаптивная иммунная система. Как следствие, в таких образованиях очень много интратуморальных лимфоцитов. И хотя рак желчных протоков при синдроме Линча встречается довольно редко – всего у нескольких процентов пациентов, наблюдение патологоанатома вкупе с раком желудочно-кишечного тракта в семейном анамнезе послужили причиной проведения генетического анализа.

Онколог направил пациента на прием к медицинскому генетику, и я встретился с Тимом и его женой в клинике через несколько месяцев после операции Уиппла. У него не было аденом сальных желез – доброкачественных кожных образований, которые часто встречаются при синдроме Линча и могут подсказать нам ДНК-диагноз. Тим держался уверенно, был в хорошем настроении и начал набирать вес. У него был вид человека, решившего делать все, что нужно, для выздоровления. Его энергичный взгляд говорил, что Тим зол на свою болезнь и хочет покончить с ней. Такой энтузиазм передается врачу, так что доктор и пациент становятся верными соратниками. Мы сделали анализ ДНК крови и обнаружили, что у Тима мутация в гене MSH6. Это одна из редких причин синдрома Линча. Мутация была расположена не в той области гена, которая кодирует белок, а в соседней части, отвечающей за правильное вырезание и сшивание РНК.

Центральная догма молекулярной биологии гласит, что на основе ДНК создается РНК, на основе которой потом с помощью рибосом синтезируется белок. Для многих генов, в том числе и MSH6, РНК формируются отдельными фрагментами, которые затем сшиваются вместе, образуя код для полноценного белка. В нашем случае из-за мутации один участок РНК не соединялся с соседним фрагментом, поэтому последняя часть белка не синтезировалась.

В норме это не порождает проблем, поскольку у нас есть запасная копия большинства генов, которая работает взамен испорченной. Можно провести аналогию с двумя глазами: если мы травмируем правый, то левым еще сможем видеть. Однако у Тима в какой-то момент его жизни в изначально здоровой клетке в глубине желчных протоков произошла поломка и второй копии гена MSH6. Следовательно, этот ген не смог исполнять роль защитника генома в этой единственной судьбоносной клетке, которая изменила всю жизнь Тима. По мере того как эта клетка многократно делилась, она воспроизводила свою ДНК со множеством ошибок, что в конечном счете и привело к онкогенезу – появлению раковых клеток.

Большое число ошибок объясняет и причину, по которой было так много интратуморальных лимфоцитов. Клетки этой конкретной опухоли синтезировали белки со многими «опечатками», потому что белок MSH6, служащий для проверки и исправления «орфографии» ДНК, был утерян. Лимфоциты связывались с этими новыми молекулами, появляющимися на поверхности клетки. Поскольку иммунная система Тима никогда раньше не встречала таких белков, она атаковала раковые клетки точно так же, как клетки, зараженные вирусом.

Восстановление после операции Уиппла непростое, но Тим медленно и уверенно шел на поправку. У Тима не было диабетических проблем, потому что оставшейся части поджелудочной железы хватало, чтобы вырабатывать инсулин и контролировать уровень сахара в крови. Ему стало сложнее полноценно питаться, так как его желудок теперь был более чувствителен к потребляемой пище. Поскольку Тим потерял некоторое количество пищеварительных ферментов поджелудочной железы, он принимал их в виде таблеток четыре раза в день, и это помогло ему набрать около 7 кг после операции.

Затем было ужасное испытание, через которое проходят все онкологические пациенты: наступил день, когда проводят обследование, чтобы проверить, не вернулся ли рак. Тим и его жена облегченно выдохнули, когда узнали, что компьютерная томография брюшной полости не выявила никаких признаков опухоли.

Тим продолжал выздоравливать и набираться сил, надеясь оставить все это в прошлом и жить дальше. Поскольку был выявлен синдром Линча, Тим прошел колоноскопию и эндоскопию желудка и мог планировать дальнейшие диагностические процедуры, чтобы не допустить появления других проблем, связанных с этим синдромом.