М. Канунго - Биохимия старения

Исследования показывают, что эукариотические клетки всех типов подвержены старению и теряют пролиферативную активность после определенного периода in vivo, in vitro и даже после пересадки более молодым реципиентам. Это свойство, вероятно, определяется не цитоплазматическим фактором, а геномом. Следовательно, старение клеток и смерть являются их неотъемлемыми свойствами. Пролиферативная способность клеток различных типов неодинакова, она зависит от типа и степени их дифференцировки. Некоторые клетки превращают деление на ранней стадии развития, а другие продолжают делиться в течение всей жизни. Клетки кожи, кроветворной системы и эпителия молочной железы грызунов сохраняют способность к росту и пролиферации до конца жизни животного. Пересаживая эти ткани молодым реципиентам, можно отсрочить их старение и сохранить жизнеспособность на период времени, больший максимальной продолжительности жизни хозяина. Таким образом, рост и жизнеспособность" клеток можно изменить с помощью некоторых приемов. Эти свойства также, вероятно, определяются физиологическим состоянием животного, а не его хронологическим возрастом. Итак, причиной старения организма является старение клеток.

1. Barnes D. W. H., Loutit J. F., Micklem H. S . Ann. N. Y. Acad. Sci., 99, 374–385 (1962).

2. Baserga R. L . In: The Handbook of the Biology of Aging (C. E. Finch and L. Hayflick, Eds.), 101–121, Reinhold, New York (1977).

3. Burnet F. M . Lancet, 2, 358–360 (1970).

4. Carrel A., Ebeling A. H . J. exp. Med., 34, 599–623 (1921).

5. Cohn A. E., Murray H. A . J. exp. Med., 42, 275–290 (1925).

6. Cudkowicz G., Upton A. C., Shearer G. M., Hughes W. L . Nature, 201, 165–167 (1964).

7. Daniel C. W . Adv. Gerontol. Res., 4, 167–199 (1972).

8. Daniel C. W . Experientia, 29, 1422–1424 (1973).

9. Daniel C. W . In: The Handbook of the Biology of Aging (C. E. Finch and L. Hayfick, Eds.), 122–158, Reinhold, New York (1977).

10. Daniel C. W., Aidells B. D., Medina D., Faulkin L. J., Jr . Proc. F.A.S.E.B… 34, 64–67 (1975).

11. Daniel C. W., DeOme K. B., Young J. T., Blair P. B., Faulkin L. J . Proc. nat Acad. Sci., USA, 61, 53–60 (1968).

12. Daniel C. W., Young J. T . Expl. Cell Res., 65, 27–32 (1971).

13. Dreyfus J. C., Rubinson H., Schepina F., Weber A., Marie J., Kahn A . Gerontology, 23, 211–218 (1977).

14. Ebeling A. H . J. exp. Med., 17, 273–285 (1913).

15. Evans C. H . Differentiation, 5, 101–105 (1976).

16. Goldstein S . Lancet, 1, 424 (1969).

17. Goldstein S . New Eng. J. Med., 285, 1120–1129 (1971).

18. Goldstein S., Littlefield I. W., Soeldner J. S . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 64, 155–160 (1969).

19. Goldstein S., Moerman E. J., Soeldner J. S., Gleason R. E., Barnett D. M . Science, 199,781–782 (1978).

20. Hadorn E . In: Major Problems in Developmental Biology (M. Locke, Ed.)" Academic Press, New York and London (1967).

21. Harrison D. E . Nature (New Biol.), 237, 220–221 (1972).

22. Harrison D. E . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 70, 3184–3188 (1973).

23. Harrison D. E., Doubleday J. W . J. Immunol., 114, 1316–1322 (1975).

24. Hayflick L . Expl. Cell Res., 37, 614–636 (1965).

25. Hayflick L . New Eng. J. Med., 295, 1302–1308 (1976).

26. Hayflick L . In: The Handbook of the Biology of Aging (C. E. Finch and L. Hayflick, Eds.), 159–186, Reinhold, New York (1977).

27. Hayflick L., Moorhead P. S . Expl. Cell Res., 25, 585–621 (1961).

28. Holliday R., Tarrant G. M . Nature, 238, 26–30 (1972).

29. Horton D. L . J. Gerontol., 22, 43–45 (1967).

30. Kahn A., Guillouzo A., Cottreau D., Marie J., Bourel M., Bovine P., Dreyfus J. C . Gerontology, 23, 174–184 (1977).

31. Krohn P. L . Proc. Roy. Soc. (B), 157, 128–147 (1962).

32. Krohn P. L . In: Topics of the Biology of Aging (P. L. Krohn, Ed.), 125–138, John Wiley, New York (1966).

33. Lajtha L. G., Schofield R . Adv. Gerontol. Res., 3, 131–146 (1971).

34. LeGuilly Y., Simon M., Lenoin P., Bowrel M . Gerontologia, 19, 303–313 (1973).

35. Linn S.t Kairis M., Holliday R . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 73, 2818–2822 (1976).

36. Makinodan T., Perkins E. H., Chen M. G . Adv. Gerontol. Res., 3, 171–198 (1971).

37. Martin G. M., Sprague C. A., Epstein C. J . Lab. Invest., 23, 86–92 (1970).

38. Muggleton A., Danielli J. F . Expl. Cell. Res., 49, 116–120 (1968).

39. Orgel L . Nature, 243, 441–445 (1973).

40. Reichel W., Garcia-Bunuel R., Dilallo J . J. Amer. Geriat. Soc, 19, 369–375 (1971).

41. Rizet G. C. R . Acad. Sci. (Paris), 237, 838 (1953).

42. Saunders J. W., Jr . Science, 154, 604–612 (1966).

43. Schneider E. L., Mitsui Y . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 73, 3584–3588 (1976).

44. Siminovitch L., Till J. E., McCulloch E. A . J. Cell. Сотр. Physiol., 64, 23–32 (1964).

45. Smith J. R., Pereira-Smith O. M., Schneider E. L . Proc. nat. Acad. Sci., USA, 75, 1353–1356 (1978).

46. Smith-Sonneborn J., Klass M., Cotton D . J. Cell Sci., 14, 691–699 (1974).

47. Sonneborn T. M . Biol. Bull., Woods Hole, 74, 76–82 (1938).

48. Swim H. E., Parker R. F . Am. J. Hyg., 66, 235–243 (1957).

49. Thrasher J. D., Greulich R. C . J. exp. Zool., 159, 39–46 (1965).

50. Whiteley H. J., Horton D. L . J. Gerontol., 18, 335–339 (1963).

51. WhittenJ. M . Science, 163, 1456–1457 (1969).

52. Williamson A. R., Askonas B. A . Nature, 238, 337–339 (1972).

53. Wright W. E., Hayflick L . Fed. Proc, 34, 76–79 (1975).

54. Young L. J. T., Medina D., DeOme K. B., Daniel C. W . Expl. Gerontol., 6, 49–56 (1971).

Структурные и функциональные изменения возникают на всех уровнях организации — молекулярном, клеточном, тканевом и на уровне целого организма — в любом организме в течение всей его жизни. Изменения, которые появляются после достижения половой зрелости, составляют феномен старения. Теоретически причина старения может быть связана с: любым уровнем организации. Все теории старения имеют некоторую ценность для понимания механизма старения, однако необходимо провести грань между первичными и вторичными, причинами этого явления. Поскольку теории основаны на наблюдаемых или вероятных изменениях структуры и функции на различных уровнях организации, необходимо вначале выяснить, являются ли эти изменения первопричиной старения или они — результат изменений, которые могут возникать на другом, более важном уровне.

Все многоклеточные организмы обладают двумя поразительными универсальными свойствами: 1) после достижения, половой зрелости у них постепенно снижается способность к адаптации, 2) все представители вида имеют более или менее постоянную продолжительность жизни. Крысы, мыши и Drosophila , которых содержат в контролируемых условиях, живут в течение времени, характерного для данного вида и линии. Очевидно, эти два универсальных свойства являются наследуемыми и контролируются генетически.

Кроме того, замечено также, что время, необходимое для достижения половой зрелости, одинаково у всех представителей вида, например 10 нед у крыс, 12 лет у человека. Репродуктивный период у всех представителей вида или линии тоже более или менее одинаков. Различные фазы развития, приводящие к репродуктивной зрелости, точно выдержаны во времени. Вероятно, изменения, возникающие во время развития, находятся под генетическим контролем и возникают в соответствии с генетической программой.

Для объяснения механизма старения на уровне гена, который является первоисточником всей информации в организме, разработано несколько теорий. В этих теориях ген расценивают как первичный участок, в котором могут возникать изменения, инициирующие процесс старения, хотя такие факторы, как температура, влажность, питание и стресс, также способны влиять на скорость старения. Теории, которые основаны на изменении содержания ферментов и гормонов, на перекрестном связывании макромолекул, накоплении возрастного пигмента, проницаемости мембран, изменениях в различных органеллах типа лизосом и митохондрий, а также на изменении гомеостаза, принимают во внимание явления, вторичные по природе, так как все они могут возникать прямо или косвенно в ответ на изменения ферментов, содержание которых контролируется главным образом генами. Например, изменения содержания ферментов, принимаемые за функцию возраста, могут быть вызваны преимущественно изменениями в транскрипции соответствующих генов, хотя определенную роль здесь играют также изменения в трансляции мРНК или скорости деградации ферментов. Гормональные сдвиги зависят от содержания ферментов, ответственных за синтез гормонов, который в свою очередь контролируется специальными генами. Усиление в пожилом возрасте перекрестного связывания макромолекул может отражать уменьшение скорости их обмена, которая зависит от уровня катаболических ферментов. И сами ферменты, участвующие в перекрестном связывании, могут изменяться при старении. Накопление старческого пигмента липофусцина может быть следствием снижения его экскреции или скорости распада побочных продуктов метаболизма. Изменение проницаемости мембран, возможно, обусловлено нарушением их фосфолипидного состава, а синтез и деградация фосфолипидов осуществляются при участии ферментов. Изменения содержания пермеаз и других белков мембраны могут появиться вслед за изменениями экспрессии генов, ответственных за их синтез. Расстройства гомеостаза происходят как во внутри-, так и во внеклеточных пространствах. События, составляющие этот процесс, регулируются главным образом гормонами и ферментами. Таким образом, указанные сдвиги являются всего лишь вторичными по отношению к изменениям, которые могут возникать на уровне генома.