Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Выяснилось, что один из таких сигнальных белков, посылающих команду «Умри!» раковым клеткам, был давно известен: это так называемый фактор некроза опухоли (ФНО). Подобно другим сигнальным белкам, ФНО связывается со специальными рецепторами на поверхности клеток, и это связывание дает начало длинной эстафете событий, ведущей непосредственно к ДНК. В результате происходит включение специальных генов системы апоптоза, в том числе наработка протеаз и нуклеаз, которые разрушают клеточные белки и нуклеиновые кислоты. Клетка распадается на куски, и эти куски пожираются специальными клетками, макрофагами, которые в нашем теле играют роль мусорщиков. В результате от клетки, получившей команду «Умри!», не остается и следа.

«Потрясающе! – наверное, думает читатель. – Вот оно, наконец-то, настоящее средство от рака. ФНО специфичен к раковым клеткам, так что нормальные клетки не воспримут команду "Умри!"». Несомненно, ФНО – очень перспективное средство борьбы с раком. Но вскоре после того, как ФНО был открыт лет 40 назад, выяснилось, что он не убивает большинство раковых клеток. Нормальная функция ФНО, по-видимому, состоит в устранении зародышевых опухолей, состоящих всего из нескольких раковых клеток. В то же время организм должен защитить себя от пусть очень редких случаев, когда команда «Умри!» воспринимается нормальной клеткой. Поэтому, как в последствии выяснилось, наряду с включением процесса апоптоза ФНО индуцирует выработку белка, ядерного фактора каппа Б (ЯФ-κБ), который включает гены, препятствующие клеточной смерти.

ЯФ-κБ – это одно из нескольких «лекарств», вылечивающих клетки от суицидального синдрома. В лаборатории Балтимора в МТИ провели следующие опыты. Был приготовлен эмбрион мыши, у которого путем специальной процедуры (известной как генный нокаут) был удален ген ЯФ-κБ. Это привело к такому массовому самоубийству клеток печени, что эмбрион умер, так и не родившись.

Так возникла еще одна идея борьбы с раком. Можно попытаться найти лекарства-ингибиторы ЯФ-κБ, в результате чего раковые клетки станут гораздо охотнее подчиняться команде «Умри!» со стороны ФНО. Но ингибиторы ЯФ-κБ могут оказаться даже еще более полезными. Апоптоз можно вызвать далеко не только с помощью ФНО. Если клетка (особенно клеточная ДНК) существенно повреждена, она может вступить на путь самоуничтожения, т. е. апоптоза. Однако ЯФ-κБ обычно мешает клетке пойти по этому пути. Если вывести из строя ЯФ-κБ, опухолевые клетки, поврежденные в результате радио – и химиотерапии, сами закончат свое существование посредством апоптоза.

Решаться на самоубийство в случае сильного повреждения ДНК помогает клетке белок со скромным названием п53, который сейчас привлекает к себе огромное внимание. Этот белок следит за повреждением ДНК при многочисленных клеточных делениях в ходе развития многоклеточного организма. Читатель уже знает, что повреждение ДНК, т. е. соматические мутации и другие перестройки в ДНК, являются главной причиной рака. Функция п53 состоит в том, что, если белок обнаруживает, что ДНК в клетке существенно повреждена, п53 дана власть приговорить клетку к смерти, т. е. запустить процесс апоптоза. Если п53 выведен из строя вследствие мутации или как-то еще, повреждение ДНК не отслеживается, и в результате могут возникнуть разные формы рака. Исследователи пришли к заключению, что инактивация п53 является главной причиной рака в подавляющем большинстве случаев. Например, был проанализирован образец мочи известного американского политика 1960-х годов Хьюберта Хамфри, сохранившийся с 1967 года. Оказалось, что клетки в моче Хамфри содержали мутантный белок п53. Хамфри умер от рака мочевого пузыря в 1976 году. В 60 % случаев рака п53 оказался неактивным. Неудивительно, что огромные усилия исследователей сейчас направлены на то, чтобы научиться поддерживать п53 в активном состоянии.

Таким образом, еще до наступления эры секвенирования человеческих геномов стало ясно, что возникновение раковой опухоли сопровождается интенсивным мутационным процессом. После того, как в течение первого десятилетия XXI века научились достаточно дешево секвенировать ДНК из отдельных клеток, факт существенного генетического отличия раковых клеток от нормальных получил полное подтверждение. Со всей остротой встал вопрос: почему же в таком случае наша иммунная система не расправляется с раковыми клетками? Ведь мутировавшие белки на поверхности раковых клеток должны узнаваться рецепторами Т-клеток как чужие, и Т-киллеры должны такие клетки атаковать.

Оказалось, что рак сам использует явление апоптоза в свою пользу: при некоторых особенно зловредных формах рака, таких как меланома, раковые клетки посылают Т-киллерам сигнал «Убей себя!». Как мы уже отмечали ранее в главе 6 и в этой главе, Т-киллеры – это клетки иммунной системы, призванные распознавать и убивать раковые клетки на ранней стадии, пока их еще мало. Получается, что преступники, используя частоты радиосвязи полиции, посылают полицейским команду убить самих себя, и те, подчиняясь команде, совершают самоубийство. Казалось бы, такое можно увидеть только в дурном голливудском боевике, но буквально это происходит в случае меланомы. Основная служба безопасности нашего организма, Т-киллеры, совершают самоубийство, подчиняясь гнусной команде безжалостных убийц – клеток меланомы. Это поразительное открытие швейцарских исследователей объясняет, почему наша иммунная система оказывается беспомощной перед лицом наиболее ужасных форм рака.

За прошедшие 30 лет, многократно переиздавая эту книгу и каждый раз обновляя ее, я старался заканчивать данный раздел о раке на оптимистической ноте. «Не может быть, – писал я, – чтобы такое понимание причин перерождения клеток из нормальных в раковые, чтобы открытие апоптоза, чтобы огромный прогресс в понимание механизмов иммунитета, чтобы все это не привело к появлению совершенно новых и эффективных подходов в области терапии раковой болезни». Но вновь и вновь мой оптимизм ослабевал, когда я вспоминал мудрые слова замечательного генетика Романа Бениаминовича Хесина, взятые эпиграфом к этой главе. Сам Хесин умер от рака через год после публикации своей монографии, из которой я почерпнул эту цитату. И действительно, раз за разом оказывалось, что к следующей переработке книги «мы многое узнавали о том, как живет и эволюционирует клетка, хотя недостаточно – о том, как предотвращать рак».

И вот теперь впервые все изменилось. За последние годы началась подлинная революция в методах раковой терапии. Наконец-то накопленные знания и новые технологии в области клеточной биологии, в области иммунитета, в области секвенирования ДНК начали коренным образом менять то, как врачи лечат раковых больных. Об этой революции и пойдет речь в следующем разделе.