Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века

Такое встречается, к счастью, очень редко – в среднем у одного человека на миллион. Ведь для этого необходимо, чтобы поврежденными оказались оба гена рецептора ЛНП: и полученный от мамы, и полученный от папы. Как говорят генетики, человек должен быть гомозиготен по поврежденному гену. Гораздо чаще, в одном случае на 500, встречаются люди, гетерозиготные по гену рецептора ЛНП, т. е. получившие поврежденный ген только от одного из родителей. При этом исправный ген обеспечивает половинное, по сравнению с нормой, число исправных рецепторов ЛНП. Как правило, в этом случае атеросклероз развивается к 40–50 годам.

Конечно, далеко не всегда инфаркт – от генов. Но именно исследование раннего, наследственного атеросклероза привело к открытию рецепторов ЛНП, их ведущей роли в регуляции уровня холестерина в крови. А это, в свою очередь, окончательно доказало, что именно уровень холестерина является решающим фактором в развитии болезни.

Все это поставило на новую, строго научную основу работу по поиску путей профилактики атеросклероза. Один путь – повысить число рецепторов ЛНП. Уже давно широко используются препараты, известные под общим названием статины (ловастатин, мевакор, зокор, аторвастатин, липитор, крестор), которые позволяют этого достичь (разумеется, если у больного есть хотя бы один исправный ген рецепторов ЛНП). Эти препараты уменьшают уровень холестерина у сотен миллионов пациентов во всем мире, существенно снижая смертность от инфаркта. Липитор стал первым в истории лекарством, официально получившим титул «средство, продлевающее жизнь» от американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Другой путь доступен каждому – необходимо уменьшить поступление в кровь холестерина, т. е. сократить число самих ЛНП. Самый насыщенный холестерином продукт повседневного потребления – это яичный желток. Тем, у кого в семье были случаи атеросклероза (а эта болезнь едва ли обошла стороной хотя бы одну семью в наше время), рекомендуется избегать яичных желтков. Вот вам и невинный гоголь-моголь. Да и стакан молока, если, конечно, молоко хорошего качества, – тоже отнюдь не безобидная вещь.

Эти открытия в области атеросклероза, которые изменили качество и продолжительность жизни миллионов и миллионов людей, были сделаны в начале 1980-х годов биохимиком Майклом Брауном и генетиком Джозефом Гольдштейном из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета, за что они в 1985 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Мы уже обсуждали в начале главы 3 замечательную особенность многоклеточного организма: каждая клетка несет полную информацию обо всем организме, полный геном. В этой особенности заложена возможность клонирования: переноса генома (в виде целого клеточного ядра) из специализированной (дифференцированной, как говорят биологи) клетки в зиготу (оплодотворенную яйцеклетку, предварительно разрушив или удалив собственное ядро), из которой вырастает взрослый организм по программе привнесенного генома. Такое клонирование уже проделано со множеством разных видов животных. В самые последние годы в этой области возникло новое направление, сулящее совсем уж замечательные перспективы.

«А нельзя ли, – спросили себя исследователи, – изменить программу без переноса генома из клетки в клетку? Нельзя ли репрограммировать клетку, заставить геном дифференцированной клетки плясать совершенно другой танец?» Для этого надо было разобраться, что же определяет то, какой танец пляшет дифференцированная клетка: ведь геном во всех клетках один и тот же.

Разумеется, на ранних стадиях развития зародыша все клетки одинаковые, такие же, как исходная зигота, из которой они получились простым делением. Такие, еще не дифференцированные клетки называются стволовыми. Огромный интерес к ним связан с тем, что, оказавшись в том или ином окружении, одинаковые стволовые клетки могут начать плясать разные танцы, т. е. превратиться в разные дифференцированные клетки. С помощью стволовых клеток можно делать клеточную терапию, т. е. регенерировать поврежденную ткань.

Как же происходит превращение исходно идентичных стволовых клеток в разные специализированные клетки? Мы еще не знаем полного ответа на этот вопрос, но ясно, что ключевую роль играют специальные регуляторные белки, называемые транскрипционными факторами. Данный транскрипционный фактор (ТФ) узнает определенную последовательность нуклеотидов на межгенном участке ДНК, связывается с этим участком одной своей частью, а другой частью касается РНК-полимеразы, которая воспринимает это касание как сигнал начать считывания мРНК (т. е. начать транскрипцию, см. главу 2) с гена, около начала которого ТФ связался с ДНК. Разумеется, существует множество разных ТФ.

Итак, связывание одного из ТФ с определенным участком ДНК включает соответствующий ген, в результате чего в клетке синтезируется новый белок. А то, какие гены включены, а какие выключены, и определяет различие между разными клетками, несмотря на идентичность их геномов. Получается, что репертуар присутствующих в клетке ТФ и определяет то, что эта клетка собой представляет.

В многоклеточном организме этот репертуар как-то зависит от внешних условий, в которых оказалась данная клетка, и эта зависимость очень сложная. Но что будет, если этот репертуар искусственно нарушить? Что, если вырвать клетку из ее нормального окружения и попробовать изменить репертуар ТФ в ней? Вдруг удастся поменять клеточную программу, т. е. репрограммировать клетку так, что из клетки кожи она превратится, скажем, в клетку печени? Или еще интереснее: она превратится в стволовую клетку, и тогда ее можно будет использовать в клеточной терапии!

В 2006 году двое японских исследователей из Киотского университета – Синъя Яманака и Казутоши Такахаши провели следующие опыты. Путем впрыскивания в клетку специально приготовленной ДНК обезвреженного вируса они стали вводить в мышиные фибробласты (клетки соединительной ткани) гены разных ТФ. Используя стандартные методы генной инженерии, японские ученые так приготовили вирусную ДНК, что, когда она оказывалась в клетке, вставленные в нее гены ТФ активно включались, в результате чего в клетке появлялось значительное количество введенных извне ТФ. Яманака и Такахаши перепробовали множество комбинаций разных ТФ – ничего путного не получалось. И вот, можно себе представить, какова же была радость исследователей, когда после введения в клетку «коктейля» из четырех определенных ТФ на их глазах фибробласты переродились в стволовые клетки!