Джонатан Лосос - Удивительная эволюция. Биологическая история Земли в невероятных превращениях и мутациях организмов

Как бы я хотел завершить этот рассказ заголовком «Конвергентная эволюция спасает пациентов с муковисцидозом»… Но говорить об этом пока еще рано. Тем не менее ясно, что изучение конвергентной эволюции – предмет интереса не одной только науки: эти знания могут помочь нам разобраться, как патогенные (вызывающие заболевания) организмы атакуют людей, и, возможно, понять, какие терапевтические меры нам предпринять, чтобы бороться с ними.

В то же время результаты данного исследования касаются вопроса эволюционной предсказуемости и контингентности. Большинство идентифицированных генов претерпели мутации меньше, чем у половины из тридцати четырех пациентов. Более того, делая анализ на основе конвергенции, не смогли определить адаптивные мутации, произошедшие только у одного или нескольких пациентов. Общая повторяемость, с помощью которой P.aeruginosa адаптируется к организмам больных муковисцидозом, сравнительно низкая. Предстоит выяснить, является ли эта неповторяемость результатом случайного характера мутаций, различного генетического состава разных инфицирующих штаммов, биологических различий среди пациентов или адаптации к разным частям легких.

Еще одно исследование дало [114]очень похожие результаты. Burkholderia dolosa был неизвестным для науки микробом, когда он поразил пациентов с диагнозом муковисцидоз из бостонской больницы в начале 1990-х, заразив в конечном итоге тридцать девять человек. Точно так же, как в случае с исследованием P.aeruginosa в Дании, повторные взятия образцов у одних и тех же пациентов позволили исследователям проследить генетические изменения микроба внутри каждого организма.

И так же как в исследовании P.aeruginosa, там было большое количество мутаций. Учитывая то, что бактерия плохо изучена, вычислить последствия большинства изменений было сложно. А потому команда, возглавляемая Тами Либерман из Гарвардской медицинской школы, стала искать гены, повторно мутировавшие у большинства пациентов с муковисцидозом. Те семнадцать генов, которые они определили, включали одиннадцать генов, которые связаны с сопротивляемостью антибиотикам и развитием заболевания. Но о действии трех из множества мутировавших генов ничего не было известно, а другие три гена никогда прежде не ассоциировались с развитием легочных болезней.

Если бы не было этой информации, то никто бы и не подумал о том, что они причастны к заражению Burkholderia. В настоящее время исследуются несколько мутаций с целью понять, как они становятся патологическими.

И так же как в исследовании P.aeruginosa, даже у половины пациентов мутировало относительно мало генов, и, следовательно, в целом процент предсказуемости был снова низким. Исследование концентрировалось на генах, конвергентно мутировавших у множества пациентов, и оно не смогло определить адаптивные изменения, которые произошли только у одного или нескольких пациентов.

Оба этих исследования проводились на пациентах с диагнозом муковисцидоз, потому что они более подвержены инфекциям. Стандартный мониторинг обеспечивает исследователей образцами на ранних стадиях заражения, что позволяет им изучать, как бактерия адаптируется со временем. Однако получить множественные образцы от каждого пациента для большинства заболеваний невозможно. В большинстве случаев такие образцы даже не пригодятся, так как многие бактерии поступают в организм своей самой последней жертвы с уже эволюционировавшими ранее патогенными адаптациями.

Альтернативный метод определения конвергентных генетических изменений заключается в том, чтобы следовать примеру эволюционных биологов и выстраивать филогенез с целью изучить эволюцию признака. Сравнивая опасные штаммы с их безвредными родственниками, врачи-микробиологи ищут похожие изменения, эволюционировавшие множество раз в патогенных штаммах.

Наиболее часто ученые применяли данный подход, чтобы изучить генетическую основу сопротивляемости лекарственным препаратам. К примеру, Mycobacterium tuberculosis, бактерия, ответственная за туберкулез, много раз вырабатывала устойчивость к антибиотикам. Международной команде ученых [115]удалось секвенировать геном из ста двадцати трех штаммов М. tuberculosis, сорок семь из которых демонстрировали сопротивляемость антибиотикам, используемым для лечения туберкулеза. Как и ожидалось, филогенез подтвердил, что не все антибиотикорезистентные штаммы были близкородственными. Скорее сопротивляемость антибиотикам эволюционировала конвергентно много раз.

В одном лишь образце исследователи определили почти двадцать пять тысяч позиций ДНК, в которых происходила мутация как минимум одного штамма. Далее ученые сконцентрировали свое внимание на мутациях, которые эволюционировали множество раз, причем исключительно в тех штаммах, которые были резистентны. Крайним проявлением была мутация, которая эволюционировала независимо в восьми резистентных и ни в одном нерезистентном штаммах.

Исследование имело бешеный успех. Было обнаружено, что в одиннадцати областях генома M.tuberculosis – либо в генах, либо в ДНК между генами – ранее происходили мутации, породившие сопротивляемость антибиотикам. В процессе исследования были установлены все одиннадцать областей. Но, кроме того, обнаружилось еще тридцать девять областей, которые прежде не ассоциировались с возникновением туберкулеза. Одиннадцать находились в тех генах, чья функция уже известна. Несколько этих генов участвуют в определении проницаемости стенок клеток бактерии. Это говорит о том, что подобные изменения могут каким-то образом иметь отношение к резистентности антибиотикам: возможно, они затрудняют антибиотику вход в клетку бактерии. Остальные двадцать восемь изменений происходили в генах с неизвестным функционированием. В настоящее время данное исследование продолжается: его цель – лучше разобраться в том, как эти изменения приводят к сопротивляемости антибиотикам и, в конечном итоге, как можно предотвратить или противодействовать подобной эволюции.

СТЕПЕНЬ КОНВЕРГЕНЦИИ в этих исследованиях была далеко не всеохватной. Даже в самых исключительных случаях конвергенции было задействовано едва ли более половины штаммов; большинство конвергентно мутировавших генов встречались лишь у явного меньшинства штаммов. На самом деле большинство генов мутировали только в одном штамме. В споре конвергенция против контингентности эти данные, похоже, безоговорочно в пользу Гулда. Для практикующих врачей биомедицинского направления в данном споре упускается главное: доля предсказуемости все-таки лучше ее полного отсутствия. Даже если не все микробы адаптируются с помощью изменений к одному и тому же гену, тот факт, что часть микробов все же эволюционирует одинаково, является важной информацией.