Мэтт Ридли - Геном

Давайте познакомимся с семейством генов аполипопро- теинов, известных еще как гены АРО. Их разделяют на че­тыре основные группы: А, В, С и, почему-то, Е. Но в каж­дой группе существует еще множество вариантов, пред­ставленных генами на разных хромосомах. Среди них нас наиболее будет интересовать ген АРОЕ, лежащий на хро­мосоме 19. Прежде чем мы приступим к рассмотрению этого гена, давайте разберемся в химических реакциях между холестерином и триглицеридными жирами. Когда вы едите бекон с яичницей, в организм поступает огромная порция жиров с холестерином — жирорастворимым веще­ством, из которого в организме образуются многие гормо­ны (см. главу 11). Печень переваривает эти вещества и от­правляет с кровотоком в другие органы и ткани. Поскольку триглицеридные жиры и холестерин сами по себе нерас­творимы в воде, их транспортировка по кровотоку осущест­вляется с помощью особого белка, называемого липопроте- идом. В серии химических превращений липопротеид по­степенно отдает свой груз тем клеткам, которые нуждаются в жирах. В начале пути в кровь поступает полностью загру­женный белок, называемый VLDL (very-low-density lipopro­tein — липопротеид очень низкой плотности). По мере того как от белка отрываются триглицериды, он превращается в LDL (low-density lipoprotein — липопротеид низкой плот­ности, или, как его еще называют, «плохой холестерин»). Наконец, отдав клеткам прицепной холестерин, белок пре­вращается в HDL (high-density lipoprotein — липопротеид высокой плотности, или «хороший холестерин»), который возвращается в печень за новой порцией жиров.

Работа белка АРОЕ (читается как «апо-эпсилон») состо­ит в контроле за взаимодействием белка VLDL и рецепто- pa на поверхности клетки, нуждающейся в триглицеридах. Другой белок, АРОВ (апо-бета), управляет обменом холесте­рина между липопротеидом и рецепторами клетки. Вполне очевидно, что мутации в генах АРОЕ и АРОВ могут вести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Если они пло­хо работают, то жиры и холестерин задерживаются в крове­носном русле и в конце концов оседают на стенках сосудов. Нокаутирование у мыши гена АРОЕ ведет к быстрому раз­витию артериосклероза даже при соблюдении нормальной диеты. Безусловно, мутации генов самих липопротеидов и белков-рецепторов также влияют на циркуляцию холе­стерина и жиров в организме, что способствует развитию инфарктов. Так, наследуемое генетическое заболевание, называемое семейной гиперхолестеринемией, вызывается редкой мутацией в «тексте» гена рецептора холестерина (LyonJ., Corner P. 1996. Altered fates. Norton, New York).

Ген АРОЕ выделяется среди других генов семейства сво­им полиморфизмом. Он почти так же изменчив, как цвет глаз. Известны три основные версии этого гена: Е тЕ и Ej. Поскольку белки от разных версий гена отличаются по способности отщеплять триглицериды от липопротеидов крови, изучение распространения этих версий гена чрез­вычайно важно для прогнозирования частоты сердечно­сосудистых заболеваний. Вариант Е 3— наиболее активный и чаще всего встречается у европейцев. Свыше 80% евро­пейцев имеют хотя бы одну версию этого гена на своих хромосомах, и у 39% ген представлен в двух копиях. Но в геноме 7% европейцев содержатся две копии гена Е 4, что значительно повышает для них риск развития сердечно-со- судистых заболеваний. Это же справедливо и для 4% насе­ления, геном которых содержит две копии гена Е 2(Eto М., Watanabe К., Makino I. 1989. Increased frequencies of apolipo- protein E 2 and E 4 alleles in patients with ischemic heart disease. Clinical Genetics 36: 183-188).

Эти данные были получены для европейцев в целом. Как и во многих других случаях генетического полиморфизма, в изменчивости гена АРОЕ прослеживается четкая географи­ческая закономерность. Чем дальше мы будем продвигаться на север Европы, тем больше будет увеличиваться в популя­ции доля гена Е 4 и сокращаться доля гена Е у (Частота, с ко­торой встречается ген Е 2, остается постоянной.) В Швеции и Финляндии ген Е 4встречается почти втрое чаще, чем в Италии. Примерно в таких же пропорциях возрастает ча­стота сердечно-сосудистых заболеваний (Lucotte G., Loirat F., Hazout S. 1997. Patterns of gradient of apolipoprotein E allele * 4frequencies in western Europe. Human Biology 69: 253-262). Чем дальше от Центральной Европы, тем больше разнообразие. Примерно 30% европейцев имеют в гено­ме хотя бы одну копию гена Е 4. В Восточной Азии частота встречаемости этого гена минимальная — примерно у 15% населения. У афроамериканцев, африканцев и полинезий­цев — более 40% людей содержат хотя бы одну копию гена Е 4, в НовойГвинее — более 50%. Это распределение гена, вероятно, отображает долю жирной пищи в питании лю­дей за несколько последних тысячелетий. Так, известно, что в племенах Новой Гвинеи сердечно-сосудистые заболе­вания случались редко, пока люди жили в джунглях и пита­лись традиционной пищей: сахарным тростником, клубня­ми таро и лишь временами — мясом опоссумов и древесных кенгуру. Но когда они находили работу в городах и перехо­дили на гамбургеры и чипсы, частота сердечно-сосудистых заболеваний возрастала стремительно, превышая показа­тели для работающих вместе с ними европейцев (Kamboh М. I. 1995. Apolipoprotein Е polymorphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Human Biology 67: 195-215; Flannery T. 1998. Throwingway leg. Weidenfeld and Nicolson, London).

Сердечно-сосудистые заболевания можно предупреж­дать и лечить. Те люди, у которых в геноме две копии гена Е 2, легко могут избежать инфаркта, если будут помнить о том, что жирная и богатая холестерином пища для них смертельна. Сколько человеческих жизней мог бы спасти простой генетический тест.

У многих людей существует ложное представление, что генетические дефекты можно предупреждать только абор­тами или сложной генетической терапией. Негативных последствий дефектов в генах часто можно избежать с по­мощью специальной диеты или гимнастических упражне­ний. Вместо того чтобы внушать всему человечеству мысль о вреде жирной пищи, врачи действовали бы с большей эффективностью, если могли бы очертить группу риска, позволив остальным людям наслаждаться гоголь-моголем. Возможно, это противоречит профессиональному пури­танскому инстинкту врачей, но по крайней мере не проти­воречит клятве Гиппократа.

Но я не для того привел вас к генам АРОЕ, чтобы расска­зывать о сердечно-сосудистых заболеваниях, хотя, боюсь, мне снова придется нарушить свое обещание не связывать гены с болезнями. Гены этой группы давно находятся под пристальным вниманием ученых, поскольку предполагает­ся их связь с еще более зловещим и неизлечимым заболева­нием: болезнью Альцгеймера. Прогрессирующую потерю памяти и деградацию личности, сопутствующие старости (у некоторых людей эти симптомы появляются в молодом возрасте), связывали с самыми разными факторами: окру­жающей средой, патологией и несчастными случаями. Диагностическим признаком болезни Альцгеймера явля­ются нерастворимые белковые включения в клетках моз­га. Увеличение в размере этих включений ведет к гибели нервных клеток. Первой гипотезой была вирусная инфек­ция. Затем под подозрение попали частые травмы головы, например у боксеров. Наличие алюминия в составе вклю­чений бросило тень на использование кухонной алюми­ниевой посуды. По общему убеждению врачей гены здесь ни при чем, поскольку во всех учебниках указывается на отсутствие сведений о передаче этого заболевания по на­следству.