Мэтт Ридли - Геном

Но, как сказал первооткрыватель генной инженерии Поль Берг (Paul Berg), «все болезни генетические, даже если они вызываются чем-то другим».

В начале 1990-х годов удалось отыскать несколько се­мей в Америке, выходцев из немцев Поволжья, в которых частота встречаемости болезни Альцгеймера в разных по­колениях превышала уровень случайности. Вскоре были обнаружены три гена — один на хромосоме 21 и два на хро­мосоме 14, — которые удалось связать с развитием болезни в юном возрасте. Позже, в 1993 году, было показано, что гены на хромосоме 19 способствуют развитию болезни Альцгеймера у стариков. Таким образом, у старческого сла­боумия также оказалась генетическая подоплека. Вскоре «преступники» были вычислены. Ими оказались уже знако­мые вам гены АРОЕ( Cook-DeganR. 1995. The gene wars, politics and the human genome. Norton, New York).

To, что гены липидного обмена могут быть связаны с болезнью мозга, можно было предположить заранее. Уже давно было отмечено, что у страдающих болезнью Альцгеймера обычно повышен уровень холестерина в кро­ви. Но то, что влияние холестерина на мозг окажется та­ким существенным фактором развития болезни, стало для всех неожиданностью. И снова «плохой» версией гена ока­зался вариант Е 4. В случае отсутствия гена Е 4 вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастной группе около 84 лет не превышает 20%, тогда как одна копия этого гена повышает риск до 47%, и болезнь начинает проявлять­ся уже в возрасте 75 лет. Люди с двумя копиями гена Е 4 с вероятностью в 91% заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте 68 лет. К группе риска с генотипом Е 4/ Е 4 отно­сятся 7% европейцев. Но всегда в группе риска находятся люди, избежавшие злого рока. Так, в результатах одного исследования приводится пример мужчины с генотипом Е 4/Е 4, который в свои 86 лет был в здравом уме и ясной памяти. Более того, у многих здоровых людей, без каких- либо симптомов болезни Альцгеймера, в клетках мозга об­наруживаются характерные белковые включения, причем их больше у людей с геном Е 4, чем у тех людей, в геноме которых присутствуют только гены Е у Есть данные, что ве­роятность заболеть болезнью Альцгеймера у людей с гена­ми Е 2 даже меньше, чем у людей с генами Е у хотя разница незначительна. Многочисленные экспериментальные дан­ные убеждают нас, что взаимосвязь между генами АРОЕ и болезнью Альцгеймера — не случайность и не результат по­бочного эффекта (Kamboh М. I. 1995. Apolipoprotein Е poly­morphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Human Biology 67:195-215; Corder E. H. et al. 1994. Protective effect of apoipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nature Genetics 7: 180-184).

Напомним, что ген E 4редко встречается у жителей Восточной Азии немного чаще у европейцев, но еще чаще он встречается у африканцев и меланезийцев Новой Гвинеи. Можно предположить, что градиент встречаемости болезни Альцгеймера у стариков должен быть соответству­ющим. Но не все так просто. Генотип Е 4/Е 4 по сравнению с генотипом Е 3/Е 3 в значительно большей степени повы­шает риск возникновения болезни Альцгеймера у жителей Центральной Европы, чем у африканцев или у испанцев и их потомков в Латинской Америке. Вероятно, на развитие болезни оказывает влияние еще какой-то ген, отличающий­ся у людей разных рас и национальностей.

Вполне возможно, что таких генов несколько, и, похоже, один из них был найден. Это ген KCNC3, кодирующий бе­лок калиевых каналов нейронов. Калиевые каналы много­кратно открываются и закрываются в течение миллисе­кунд, и нарушение в их работе ведет к быстрому износу и гибели нейронов. Недавно были получены данные, что мутации белка калиевых каналов могут быть первопричи­ной почти всех нейродегенеративных заболеваний, тогда как мутации в других генах лишь ускоряют деструктивные процессы в том или ином отделе головного или спинного мозга (Waters М. F. et al. 2006. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and develop­mental central nervous system phenotypes.Nature Genetics 38:447-451).

Кроме того, ген E 4пагубно влияет в большей степени на женщин, чем на мужчин. Болезнь Альцгеймера вообще чаще встречается у женщин. При этом генотип Е 4/Е 3 делает жен­щину настолько же восприимчивой к болезни, как и гено­тип Е 4/ Е 4, тогда как один ген Е 3 существенно снижает риск заболевания у мужчин (Bickeboller Н. et al. Apolipoprotein

Е and Alzheimer disease: genotypic-specific risks by age and sex. American Journal of Human Genetics 60: 439-446; Payami H. et al. 1996. Gender difference in apolipoprotein E-associated risk for familial Alzheimer disease: a possible clue to the high­er incidence of Alzheimer disease in women. American Journal ojHuman Genetics 58: 803-811; Tang M.-X. et al. 1996. Relative risk of Alzheimer disease and age-at-onset distribution, based on APOE genotypes among different African Americans, Caucasian and Hispanics in New York City. American Journal of Human Genetics 58: 574-584).

Вам может показаться странным, что при такой зловред­ности ген Е 4 вообще существует, да еще встречается с такой большой частотой. Если он виновен в развитии двух таких страшных заболеваний, как инфаркт миокарда и болезнь Альцгеймера, его давно должны были вытеснить из популя­ции более дружественные варианты гена Е 3 и Е 2. Вероятно, ответом на этот вопрос будет тот факт, что мясную диету до недавнего времени мало кто мог себе позволить, поэтому побочный эффект гена Е 4 в виде коронарных заболеваний оказывал незначительное влияние на эволюцию наших предков. Что касается болезни Альцгеймера, то это забо­левание вообще находится за полем эволюционного сраже­ния не только потому, что к моменту его наступления люди успевали вырастить своих детей, но к тому же в каменном веке вообще редко кто доживал до такого возраста. Однако мне кажется, что это не полный ответ. Все-таки у некото­рых кочевых народов мясо и сыр были едва ли не един­ственной пищей на протяжении многих веков, что должно было повлиять на частоту встречаемости гена в популяции. Вполне возможно, у гена Е 4 есть еще какая-то функция в организме, о которой еще ничего не известно, кроме того, что с этой функцией ген Е 4 справляется успешнее, чем ген Е. Напомню: ГЕНЫ НЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫ ВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ.

Разница между генами Е 4 и Е 3 состоит лишь в том, что 334-я «буква» у первого гена G, а у второго — А. Ген Е 2 отли­чается от гена Е наличием в позиции 472 «буквы» G вместо

А. В результате в белке Е 2по этим позициям два цистеина, а в белке Е 4— два аргинина, тогда как белок Е 3занимает промежуточное положение между ними. Этих ничтожных изменений в тексте гена АРОЕ длиной в 897 «букв» оказы­вается достаточно, чтобы существенно изменить функцио­нальную активность белка. Какую работу выполняет этот ген в мозге, остается загадкой. Есть сведения, что белок не­обходим для стабилизации белка tau, который, в свою оче­редь, необходим для поддержания в целостности скелета нейронов, состоящего из белковых микротрубочек. Белок tau склонен образовывать химическую связь с фосфатом, в результате чего он теряет свою функциональность. Роль липопротеида АРОЕ состоит в защите белка tau от фосфа­тов. По другой версии в клетках мозга белок АРОЕ выпол­няет ту же функцию, что и в кровяных сосудах: управляет переносом холестерина в клетку и из клетки. Холестерин необходим клеткам для поддержания целостности их ли- пидных мембран. Третья теория, которая ближе всего под­водит нас к болезни Альцгеймера, состоит в том, что влия­ние белка Е 4на мозг связано не с функциями этого белка, а с побочным эффектом — образованием прочной связи с ами­лоидным бета-пептидом, который выстилает с внутренней стороны клеточную мембрану нейрона. Каким-то образом этот комплекс способствует появлению и росту белковых включений внутри нейрона.