Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Хотя они способны оказывать воздействие на экспрессию генов, кодирующих белки, эти чужеродные элементы сами не кодируют белки. А значит, относятся к категории мусорной ДНК.

После публикации черновой расшифровки человеческого генома ученые с немалым изумлением осознали, насколько широко успели распространиться по нашей ДНК эти генетические гости, явившиеся без приглашения 1. Более 40% генома человека состоит из таких паразитических компонентов. Они называются рассеянными повторяющимися элементами. Их можно разбить на четыре основных класса [6] Вот эти классы: SINEs (short interspersed repetitive repeats, short interspersed elements (короткие рассеянные повторяющиеся последовательности, короткие рассеянные элементы»; LINEs (long interspersed elements (длинные рассеянные элементы)); LTRs (elements with long terminal repeats (элементы с длинной концевой зоной повторов)); ДНК-транспозоны. . Как и показывает их название, это участки ДНК, на которых повторяются определенные последовательности. Впечатляют уже сами цифры: в геноме человека больше 4 миллионов таких рассеянных повторяющихся элементов. Лишь один из классов встречается по всему геному 850 тысяч раз, составляя в общей сложности свыше 20% нашей ДНК.

Большинство из этих последовательностей когда-то в прошлом сумели найти способы увеличивать свою численность в геноме. Часто они подражали действию определенных типов вирусов (похожих на вирус, вызывающий СПИД). Это упрощенно показано на рис. 4.1. Возник особый механизм, благодаря которому находящаяся в клетке ДНК-последовательность может вновь и вновь копироваться и затем встраиваться обратно в геном. Получается цикл, приводящий к тому, что повторяющиеся последовательности увеличивают свою численность быстрее, чем остальные участки генома.

В каком-то смысле эти повторы подвергаются в геноме подобию компьютерной процедуры «скопировать и вставить». Это-то и позволило им распространиться по всем нашим хромосомам.

Вследствие таких процессов непропорционального роста численности в нашем геноме имеется несметное количество этих элементов. Вопрос в том, действительно ли это важно. Оказывают ли эти последовательности какое-то воздействие? Или это просто пассажиры генома, не влияющие на нас ни положительно, ни отрицательно?

Рис. 4.1.Единичный элемент ДНК при копировании порождает множество РНК-копий. В ходе не совсем обычного процесса эти молекулы РНК могут копироваться обратно в ДНК, вновь встраиваясь в геном. Это увеличивает число таких элементов. На ранних этапах эволюции такое могло случаться много раз, но здесь для ясности показан лишь однократный процесс.

К этому вопросу можно подходить по-разному. Большинство повторов — очень старые по эволюционным меркам. Сравнение с другими животными показывает, что основная часть повторов возникла еще до того, как плацентарные отделились от других животных, то есть более 125 миллионов лет назад. По крайней мере в одном классе повторов мы не получали никаких новых вставок в геном с тех пор, как отделились от нечеловекообразных обезьян Старого Света примерно 25 миллионов лет назад. Так что, вероятно, количество повторов в геноме человека (точнее, эволюционных предков человека) невероятно возросло еще в далеком прошлом. После этого цифры не претерпевали значительного роста. Возможно, это означает, что существует какой-то верхний предел количества таких повторов, которое мы в состоянии выдержать. Но они, судя по всему, выводятся из генома очень медленно. Это, в свою очередь, наводит на мысль, что до тех пор, пока количество повторов ниже порогового значения, мы вполне можем с ними уживаться.

Однако, похоже, человеческий геном справляется с такими повторами несколько иначе, чем другие виды. У млекопитающих, как правило, более разнообразный спектр определенных повторов, чем у иных видов. Но у млекопитающих в основе этих повторов лежат очень древние последовательности, которые находились в геноме очень долгое время. В других организмах некоторая доля старых повторов вычищалась, и новые занимали их место. Авторы черновой расшифровки человеческого генома подсчитали, что у дрозофилы нефункциональный компонент ДНК имеет «период полураспада« примерно в 12 миллионов лет. Для млекопитающих этот показатель составляет около 800 миллионов лет.

Но даже среди млекопитающих человек выделяется. Число повторяющихся элементов в эволюционной ветви гоминид и их ближайших предков падало с тех времен, как количество видов млекопитающих стало увеличиваться. С грызунами такого не происходило. Кроме того, основная часть повторов в человеческом геноме больше не подвергается процедуре «скопировать и вставить». В сущности, сейчас повторы активнее у грызунов, чем у приматов.

Возможно, следствием этого является то, что повторы приносят грызунам больше проблем, чем человеку. Если повторы в геноме копируются, они могут затем встраиваться в работоспособные гены, кодирующие белки (или рядом с ними), тем самым мешая нормальной работе этих генов. В некоторых случаях они способны препятствовать экспрессии нужного гена, в других случаях — вызвать усиление его экспрессии. Для мышей встраивание повторяющихся последовательностей в новые области генома приводит к возникновению новых генетических заболеваний с вероятностью, в 60 раз превышающую аналогичную вероятность для человеческих клеток. Для мышей такие процессы становятся причиной 10% всех новых генетических мутаций, тогда как для человека этот показатель составляет одну шестисотую. Похоже, наш геном находится под более строгим контролем, чем у грызунов — наших дальних родичей.

Возможно, это даже хорошо. Рассмотрим некоторые последствия, которые приносит грызунам действие мутационного механизма такого типа. Существует генетическая линия мышей, у которых такая мутация приводит к отсутствию хвоста. Проблема сама по себе невеликая, но при этом еще и не развиваются почки, а это уже очень скверно 2. Дело в том, что встраивание повторяющейся последовательности в данном случае приводит к чрезмерной экспрессии одного из близлежащих генов. У другой линии мышей такая вставка отключает один из важных генов, регулирующих центральную нервную систему. В результате животные во время опытов испытывают спазмы, а кроме того, живут всего две недели 3.

К похожему выводу о потенциальном воздействии подобных повторов можно прийти, анализируя противоположное явление, то есть рассматривая области генома, где эти повторы практически никогда не встречаются.

Существует группа генов, именуемая Hox -кластером. Они играют важнейшую роль, ибо управляют развитием сложных многоклеточных организмов. В ходе развития организма гены кластера включаются в определенном порядке, и их экспрессия жестко регулируется. Если порядок включения нарушится, это может привести к тяжелым и далеко идущим последствиям. Важность Hox -кластера впервые показали на примере дрозофил. У мушек с мутациями в этих генах развились необыкновенные свойства. К примеру, на голове у них вместо антенн появляется пара ног (самый известный пример) 4.