Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Фрагмент мусорной ДНК, необходимый для X-инактивации в придачу к Xist , носит остроумное название Tsix (то есть Xist , записанный задом наперед). Он находится в той же области ДНК, что и Xist , но на противоположной нити. Tsix кодирует РНК длиной 40 тысяч оснований (она более чем вдвое длиннее по сравнению с Xist-РНК). Подобно Xist-РНК , Tsix-РНК никогда не покидает ядра.

Хотя Tsix и Xist кодируются в одной и той же части X-хромосомы, они не экспрессируются вместе. Если X-хромосома экспрессирует ген Tsix, это препятствует той же самой хромосоме экспрессировать ген Xist . А значит, Tsix должен экспрессироваться активной X-хромосомой, в отличие от Xist , который всегда экспрессируется неактивной.

Эта взаимоисключающая экспрессия Tsix и Xist имеет ключевое значение на одной из стадий раннего развития организма. X-хромосома яйцеклетки утрачивает все белковые маркеры, которые показывают, что она инактивирована (если речь идет об инактивированной версии), а X-хромосома сперматозоида вообще никогда не инактивируется. После слияния яйцеклетки со сперматозоидом и 6-7 циклов деления получится эмбрион, состоящий примерно из сотни клеток. На этой стадии каждая клетка в женском эмбрионе отключает одну из своих X-хромосом случайным образом. Для этого требуется мимолетное, но интенсивное физическое взаимодействие между парой X-хромосом клетки. Всего часа на два эти хромосомы приходят в физическое соприкосновение. В результате одна из них оказывается инактивированной. Соприкосновение происходит лишь на небольшом участке X-хромосом — в центре X-инактивации, который кодирует и Xist-РНК , и Tsix-РНК 11.

Это праматерь всех мимолетных связей. В эти два часа возникают хромосомные решения, которых организм будет придерживаться всю оставшуюся жизнь. Не только в ходе развития плода, но и вплоть до самой смерти женщины, даже если эта смерть наступит через 100 с лишним лет. Эти решения затрагивают не сотню клеток, а триллионы — все клетки, которые появятся в результате их деления. Во всех дочерних клетках будет инактивироваться одна и та же X-хромосома.

Пока еще не совсем ясно, что же происходит в эти часы интимной связи X-хромосом на стадии раннего развития. Существующая ныне теория утверждает, что идет перераспределение мусорной РНК между этими двумя хромосомами, в результате чего одна из них наделяется всей Xist-РНК и становится неактивной X-хромосомой. Возможно (мы пока не знаем механизмов), одна из хромосом экспрессирует либо чуть больше, либо чуть меньше Xist или какого-то другого ключевого компонента. Но мы точно знаем, что процесс начинается, как только уровни содержания Tsix в хромосомах станут падать. Возможно, после падения этих уровней ниже какого-то критического порогового значения Xist может начать экспрессироваться одной из X-хромосом.

Обычно в экспрессии генов проявляется так называемый стохастический элемент. Иными словами, здесь частенько наблюдается случайная изменчивость уровня экспрессии. Если одна из хромосом экспрессирует чуть большее количество одного ключевого компонента (или нескольких таких компонентов), этого может оказаться достаточно для построения «самоусиливающейся» сети белков и молекул РНК. Поскольку такая неравномерность экспрессии, в сущности, стохастична (обусловлена случайным «шумом»), инактивация в данной сотне клеток тоже будет носить, по существу, случайный характер.

Вот одно сравнение. Представьте себе, что вы пришли вечером домой и вам страшно захотелось два тоста с сыром. Но как только вы начали готовить сей изысканный ужин, вам стало ясно, что сыра у вас в холодильнике недостаточно. Как вы поступите? Сделаете два тоста, каждый из которых будет содержать слишком малое количество сыра? Или уложите весь имеющийся сыр на один кусок хлеба, чтобы получить концентрированную дозу желанного молочного продукта? Вероятно, большинство предпочтет второй путь. В каком-то смысле пара X-хромосом делает то же самое, когда в эмбрионе происходит случайная инактивация. Эволюция предпочла не тот процесс, при котором у каждой из хромосом количество ключевого компонента чуть ниже критического, а тот процесс, когда этот компонент мигрирует к хромосоме, у которой его изначально чуть больше. Чем больше у вас имеется, тем больше вы получаете.

X-инактивация целиком зависит от «мусорной» ДНК, так что слово «мусорная» здесь не очень-то подходяще. Процесс играет жизненно важную роль в организме самок млекопитающих. Он необходим для нормального функционирования клеток и поддержания здорового состояния. Кроме того, он оказывает влияние на различные болезни и отклонения. Полномасштабный синдром ломкой X-хромосомы, приводящий к умственной отсталости (см. главу 1), затрагивает лишь мальчиков, поскольку соответствующий ген несет X-хромосома. У женщин, как мы знаем, две X-хромосомы. Даже если одна из них несет в себе мутацию, другая (нормальная) будет вырабатывать достаточно белка, чтобы носительница мутации смогла избежать самых опасных симптомов. Но у мужчин лишь одна X-хромосома и одна Y-хромосома, которая очень мала и не несет в себе большого количества генов, не предопределяющих пол. А значит, у мужчин нет и компенсаторного гена, способного сгладить воздействие мутации X-хромосомы при синдроме ломкой X-хромосомы.

То же самое относится к целому ряду генетических заболеваний, при которых именно X-хромосома несет в себе мутантный ген. Мальчики с большей вероятностью проявляют симптомы генетических заболеваний, связанных с X-хромосомой, чем девочки. Организм мальчика просто не может компенсировать действие неисправного гена единственной X-хромосомы. Соответствующие расстройства могут быть самыми разными, от сравнительно безобидных вроде дальтонизма (той его разновидности, при которой у человека нарушено восприятие красной и зеленой части спектра) до гораздо более серьезных недугов. В их числе — гемофилия В, нарушение в процессах свертывания крови. Носителем этого заболевания являлась, например, королева Виктория. Один из ее сыновей, Леопольд, серьезно страдал от него и умер в 31 год от кровоизлияния в мозг. Поскольку по меньшей мере две дочери Виктории также были носительницами этой болезни и поскольку королевские семейства Европы часто соединялись узами брака, эта мутация передалась и множеству других династий (самый известный пример — династия Романовых) 12.

Хотя организм носительницы гемофильной мутации вырабатывает лишь 50% нормального количества фактора свертывания, этого хватает, чтобы защититься от симптомов болезни. Одна из причин — то, что фактор свертывания попадает из клеток, где он синтезируется, в кровеносную систему, где его концентрация становится достаточно высокой, чтобы защищать организм от кровотечений, в каких бы местах они ни происходили.