Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Начнем с не самого трагического примера. Вернемся вспять на пять веков, во времена, когда Англией правил Генрих VIII. Большинство британских школьников знают полезную считалку, помогающую запомнить, что случилось с шестью женами этого печально знаменитого монарха:

Развод, без головы, скончалась,

Развод, без головы, спаслась.

(Не забудьте прислать мне благодарственный мейл, когда это удобное двустишие поможет вам на какой-нибудь викторине.)

Первой из обезглавленных жен венценосца стала Анна Болейн, мать будущей королевы Елизаветы I. После ее смерти тюдоровские специалисты по работе с общественным мнением запустили грязную кампанию, в результате которой Анна Болейн стала похожа на настоящую ведьму. В описании тогдашних полит-технологов у нее торчащий изо рта зуб, большое родимое пятно под подбородком и шесть пальцев на правой руке. Подробность насчет лишнего пальца ушла в фольклор, хотя достоверных подтверждений этого факта практически нет (а может, их и вовсе не существует) 1.

Возможно, одной из причин того, что эту выдумку все-таки приняли на веру, стало то, что она не казалась современникам слишком уж нелепой и смехотворной. Ведь хронисты не утверждали, будто у покойной королевы имелось три ноги. Иногда появляются на свет младенцы с лишними пальцами, хотя обычно у них по шесть пальцев на каждой руке, а не на одной.

В правильном развитии кистей рук и ступней играет важнейшую роль один ген, кодирующий белок [44] Ген этот называется Ёжик Соник [Sonic Hedgehog], сокращенно — Shh. Ученые прошли период, когда генам нередко давали такие вот явно комические прозвища. Теперь это не поощряется. Представьте, как врач, дающий консультации по генетическим проблемам, вынужден сообщать это развеселое названьице родителям ребенка, страдающего опасным генетическим заболеванием. , который действует как морфоген. Иными словами, он определяет характер развития тканей. Влияние белка сильно зависит от его концентрации. В развивающемся эмбрионе он распределен неравномерно: в одной области его содержание может быть высоким, а в прилегающих тканях — все ниже по мере удаления от этой области.

Количество пальцев на руках — одна из характеристик, контролируемых этим морфогеном. Если уровни экспрессии данного белка не те, какие надо, ребенок появляется на свет с лишними пальцами. Более десятка лет назад ученые обнаружили, что некоторые случаи излишней многопалости вызваны весьма небольшим генетическим изменением. Оно затрагивает не сам ген, кодирующий морфоген, а участок мусорной ДНК, находящийся примерно за миллион пар нуклеотидных оснований от него. Исследователи выявили это изменение в огромном голландском семействе, где наличие лишних пальцев явно наследовалось из поколения в поколение как генетическая черта. У всех 96 человек, которых затронула эта аномалия, оказалось измененным (точнее, замененным) лишь одно-единственное нуклеотидное основание мусорной ДНК. Вместо основания Ц у этих людей обнаружилось основание Г. При этом среди их родственников с нормальным числом пальцев никто не мог похвастаться наличием основания Г в этой же позиции. Изменения одного нуклеотидного основания также обнаружились у других семей, где отмечались случаи шестипалости. Эти изменения отмечались в том же регионе генома, что и у вышеописанной голландской семьи, но на расстоянии 200-300 пар 2.

Мусорный регион, где обнаруживаются эти единичные изменения оснований, — энхансер этого морфогенного гена [45] Эта область-энхансер называется ZRS. Он находится на длинном плече хромосомы 7. . Чтобы тело формировалось правильно, осуществляется жесткий пространственный и временной контроль данного морфогена при помощи целого набора регуляторов. У людей с упомянутой мутацией и с лишним пальцем деятельность энхансера, как выяснилось, не совсем соответствовала норме. Влияние этого крохотного изменения на один-единственный регулятор показывает, как тонко настроен механизм контроля и какую важную роль он играет.

Вот вам подсказка для еще одной викторины. Какая связь существует между шестипалыми голландцами, которые испытывают затруднения при покупке перчаток, и одной из величайших фигур в американской литературе XX столетия? Ну? Сдаетесь? Видите ли, в 1930-е годы один капитан подарил Хемингуэю котенка. На передних лапах у него оказалось не по 5 пальцев, а по 6. В доме Хемингуэев теперь живет около 40 потомков этого котенка, и примерно у половины из них 6 пальцев на каждой из передних лап. В Сети полно фотографий этих симпатяг 3. Выглядят они одновременно и очень мило, и слегка устрашающе. Лишний отросток напоминает большой палец человеческой руки, и из-за него кошки приобретают какой-то неприятно-пронырливый вид.

Та же научная группа, выявившая изменение в энхансерной области генома шестипалых людей, показала: эта же область изменена и у хемингуэевских кошек. Встраивая данный энхансер в геном другого зверька, они подтвердили, что такое изменение сказывается на экспрессии упомянутого морфогена. У подопытного животного наблюдалась сверхэкспрессия морфогена, и на каждой передней лапе формировался лишний палец. Забавно: эффект продемонстрировали, встроив кошачью ДНК в мышиный эмбрион. Оригинальная игра в кошки-мышки 4.

Кошки с избыточным количеством пальцев на передних лапах обнаруживались и в других странах, не исключая и Великобритании. У британских кошек-шестипалок наблюдается изменение в том же энхансере, однако это несколько иное изменение. Оно располагается за две пары нуклеотидных оснований от «хемингуэевского» и затрагивает мотив из трех пар нуклеотидных оснований, сохраняющийся практически неизменным в ходе эволюции. Энхансерная область, влияющая на возникновение лишних пальцев на передних/верхних конечностях кошек и людей, имеет в длину примерно 800 пар нуклеотидных оснований, и основная ее часть почти неизменна на всем протяжении эволюционного древа от рыб до человека. Это заставляет предположить, что система контроля развития конечностей — очень древняя.

Морфоген, отвечающий за формирование пальцев, играет важнейшую роль и в других процессах развития. Среди них — формирование структуры лица и передней части мозга. Эффект каких-то нарушений здесь может оказаться сравнительно слабым, приведя всего лишь к возникновению заячьей губы. Однако при более серьезном нарушении экспрессии данного морфогена лицо и мозговые структуры будут складываться совершенно аномальным образом. В наиболее острых случаях младенцы появляются на свет с единственным глазом, который к тому же расположен посреди лба, и в их мозге присутствуют опаснейшие дефекты. Такие дети не выживают.