Ли Ноу - Эгоистичная митохондрия. Как сохранить здоровье и отодвинуть старость

Вне зависимости от причин своего возникновения диабеты обоих типов (а также менее распространенные формы, такие как митохондриальный диабет, рассматриваемый в следующем разделе) связаны с одними и теми же длительными осложнениями, так как в основе них лежат патогенные процессы на митохондриальном уровне. Вообще нарушение функции митохондрий клеток и тканей по-разному влияет на развитие диабета. В настоящий момент научное сообщество сконцентрировано на изучении клеток, ответственных за выработку инсулина (инсулинопродуцирующих β-клеток); клеток, являющихся целью инсулина (клеток скелетных мышц и мышц сердца, печени), а также органов и тканей, в наибольшей степени страдающих при диабете (почек, сетчатки глаза, нервов и сосудов).

Диабет II типа считается прогрессирующим заболеванием: подавляющее большинство ученых считает, что на ранних его этапах происходит существенное нарушение взаимодействия инсулина с клетками соответствующих тканей, тогда как проблемы с понижением уровня глюкозы в крови связаны с дисфункцией инсулинопродуцирующих β-клеток. Результатом такой дисфункции является стойкое понижение способности организма вырабатывать достаточное количество инсулина для того, чтобы удовлетворять потребности и без того лишенных глюкозы клеток.

Повышенное содержание глюкозы в крови называется гипергликемией и вызывает озабоченность со стороны медиков. Данные исследований показывают, что гипергликемия вызывает образование супероксидов в митохондриях эндотелиальных клеток (эндотелий — однослойный пласт плоских клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей), являющееся важным фактором осложнений (например, сердечно-сосудистых заболеваний) при диабете. Формирование супероксидов в эндотелиях способствует развитию атеросклероза, гипертонии, сердечной недостаточности, а также процессов старения и сепсиса.

Кроме того, повышенная концентрация глюкозы в крови при диабете вызывает гликирование белков. Речь идет о так называемых конечных продуктах гликирования (advanced glycation end-products, AGEs ). По своей сути гликирование — это сложная цепная биохимическая реакция между аминокислотами (читай: белками), жирами, ДНК и свободными моносахаридами (глюкоза, фруктоза, рибоза, галактоза и другие). Такая реакция встречается не только в живом организме, но и в кулинарии. Гликирование можно сравнить с карамелизацией, в результате которой продукт приобретает коричневый цвет за счет формирования прослойки из поврежденных белков. Коричневая хрустящая ароматная корочка на хлебе, жареная картошечка, подрумяненный стейк — всех их объединяет высокий уровень продуктов гликирования. Эти вещества не только образуются в организме, но и попадают с пищей (поэтому жареные продукты считаются вредными). Работа гликированных белков нарушается в различной степени: от простого прекращения функционирования (что при всей кажущейся безобидности может быть весьма опасным) до причинения вреда клеткам. Кроме того, гликированные белки могут прилипать к митохондриям и тем самым приводить к их дисфункции.

Важно отметить, что клетки скелетных мышц больных диабетом II группы характеризуются пониженным качеством работы ЭТЦ, а их митохондрии по своим размерам уступают митохондриям здоровых людей. Помимо этого, повреждение митохондрий при диабете представляет собой основную причину накопления липидов в клетках. Ключевым фактором окисления липидов в митохондриальном матриксе является ген под названием коактиватор 1а PPARG (или PGC-1), и при диабете II экспрессия этого гена нарушена. В результате накапливающиеся липиды превращаются в цитотоксические соединения, повреждающие митохондрии и приводящие к инсулинорезистентности клеток.

Липотоксичность — это патогенный феномен, сущность которого заключается в том, что накопление жиров ведет к нарушению функций определенных клеток. В сравнении с другими типами липидов особенно токсичными являются свободные жирные кислоты. Согласно данным некоторых исследований, липотоксичность и накопление жиров может способствовать прогрессированию диабета II типа. Неспособность организма обеспечить нормальный метаболизм жирных кислот в ходе обмена веществ в скелетных мышцах — типичное проявление диабета II. В норме липиды расщепляются посредством механизма бета-окисления (β-окисления) в митохондриях. В случае же дисфункции митохондрий липиды больше не обрабатываются так, как это должно быть в здоровом организме, и жирные кислоты начинают накапливаться в клетке.

Жирные кислоты особенно уязвимы в отношении процессов разрушительного окисления свободными радикалами. Если свободные радикалы окисляют липиды, происходит образование опасной формы липидных пероксидов (одного из вариантов свободных радикалов). Эти свободные радикалы обладают высокой реактивностью и разрушают клетку, что вызывает деградацию белков и мтДНК. Многие ученые связывают образование липидных пероксидов с раком, болезнями сердца, ускоренным старением и иммунным дефицитом. И вновь мы сталкиваемся с порочным кругом. Накопление липидов представляет собой причину липотоксичности и приводит к патологии митохондрий (атакуемых свободными радикалами). В свою очередь, дисфункция митохондрий обусловливает накопление липидов, которые выходят за рамки нормального метаболизма, создают условия для липотоксичности и т. д. и т. п.

Чтобы предотвратить создание этого порочного круга, здоровые клетки используют особый защитный механизм, главную роль в котором играет разобщающий белок USP3 , расположенный на митохондриальной мембране. UCP3 выполняет функцию сливного клапана и позволяет клеткам переключиться из режима обычного окислительного производства энергии в виде создания АТФ в митохондриях в режим генерации чистого тепла без генерации АТФ. В результате чрезмерно высокий протонный градиент не замедляет перенос электронов по ЭТЦ и, стало быть, уменьшает образование свободных радикалов на уровне митохондрий, снижая клеточный стресс. Если же UCP3 прекращает выполнять свои функции, то свободные радикалы начинают атаковать клетку, которая теряет способность принимать инсулин, и таким образом создаются условия для развития диабета II типа. В этой области сейчас проводятся активные исследования.

При этом недуге наука видит цепь событий так: 1) нарушение работы митохондрий в специфических клетках (в том числе мышечных) приводит к накоплению липидов; 2) накопление липидов является причиной резистентности этих клеток к инсулину; 3) инсулиновое голодание клеток заставляет бета-клетки поджелудочной железы синтезировать, хранить и выделять все больше и больше инсулина, что требует все больше и больше энергии; 4) такая лихорадочная работа может давать краткосрочный эффект, но со временем все равно ведет к истощению митохондрий бета-клеток; 5) и, наконец, бета-клетки панкреатита начинают умирать, в результате чего уровень инсулина в крови резко падает, а концентрация глюкозы в ней, наоборот, повышается, и это — типичный финал длительного и неконтролируемого развития сахарного диабета II типа.