Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Джим считал, что T-клеточным рецептором будет молекула другого типа, и он разработал другой эксперимент, чтобы найти его.

12. Найти его – все равно что найти кустик кинзы на поле с петрушкой. В темноте.

13. Ученые искали иммуноглобулиновые цепочки, вырабатываемые Т-лимфоцитами.

14. В том числе на незрелых тимоцитах.

15. Эксперимент дал интересную информацию, но не стал абсолютным доказательством того, что Эллисон нашел святой грааль. Его эксперимент был именно что просто экспериментом, который дал результаты, а у Эллисона не было послужного списка, достаточного, чтобы ему можно было поверить на слово.

– Никто мне не поверил, потому что я был просто каким-то парнем из Смитвилла, штат Техас, понимаете?

Эллисон объясняет, что на самом деле его эксперимент…

– …ничего не доказал. Наука редко, если вообще когда-либо, что-то доказывает, но хорошая наука может дать хорошие данные, а хорошие данные позволяют с уверенностью предположить.

16. Академические статьи следуют стандартному сухому формату, в котором данные говорят сами за себя. Лишь в конце, в разделе «Обсуждение», авторы могут выразить личное мнение, пусть даже и неточное, о возможных следствиях из этих данных. Статья Эллисона под названием Clonogypic Antigen of T-Cells следовала тому же формату. Текст был сухим, состоял из фактов и не содержал громких заявлений, тщательно объясняя, что он сделал, и вообще не упоминая «Т-клеточного рецептора». Но вот в разделе «Обсуждение» Эллисон развернулся.

17. Как и Дэвис, Тонегава работал над расшифровкой генетической части иммунологии с середины семидесятых, и Тонегава стал первым, кто идентифицировал ген в B-лимфоцитах, который позволяет им производить миллионы разнообразных антител для борьбы с самыми разными патогенами; к этой же цели стремился и Дэвис.

18. Chien et al., «A Third Type of Murine T-cell Receptor Gene», Nature, 1984, 312: 31–35; Saito et al., «A Third Rearranged and Expressed Gene in a Clone of Cytotoxic T Lymphocytes», Nature, 1984, 312: 36–40.

19. Дэвис позже рассказал репортеру Stanford Medicine, что редактор Nature позвонил ему и сказал, насколько Тонегава был недоволен этим «божественным правосудием», но добавил, что его конкурент из МТИ с достоинством признал поражение.

20. Именно об этом Эллисон мечтал с детства. Он сделал это ради мамы? Джим говорит, что нет, но это скорее «может быть». Может быть, все, что мы делаем, мы делаем ради мамы тем или иным образом. Если кто-то и знает точно, то не тот, кто делает. Но – да, он действительно пережил этот опыт, и он остался с ним, ему тогда было лет восемь или десять, или, может быть, даже не восемь и не десять – когда говоришь о маме с папой, всегда начинаешь путаться.

В общем, он точно помнит, что она умерла. Он был там, он не знал, что это за болезнь и как с ней бороться, а позже узнал, что это за болезнь, и что никто, в общем-то, не знает, как с ней бороться, и подумал: да ну на хрен, я что-нибудь с этим сделаю.

21. Оправдывать свою работу перед пятьюдесятью лучшими учеными мира – это не легкая прогулка, и даже от воспоминаний об этих визитах, время для которых отмерялось с точностью до секунды, у него до сих пор крутит живот.

– Было довольно плохо, – вспоминает он. – Иногда вечером перед этими встречами я обнимался с унитазом.

Но в обмен Эллисон наконец-то получил все необходимые ресурсы, чтобы начать по-настоящему работать.

22. – Это была не моя идея, – уточняет Эллисон. – Ее придумали парень по имени Рон Шварц из Национальных институтов здравоохранения и постдокторант из моей лаборатории, Марк Дженкинс. Они показали, что одного только приведения в действие антигенного рецептора недостаточно, чтобы завести T-лимфоцит. И мы увидели повышенную деселективность.

См. Mark K. Jenkins and Ronald H. Schwartz, «Antigen Presentation by Chemically Modified Splenocytes Induces Antigen-Specific T Cell Unresponsiveness In Vitro and In Vivo», Journal of Experimental Medicine, 1987, 165: 302–319.

23. Эллисон видел это своими глазами, а эксперименты в Национальных институтах здравоохранения все подтвердили. Эллисон много лет потратил, работая над самой большой и сложной загадочной мозаикой в биологии, а после этого нового откровения ему – и всем биологам – пришлось переставлять все кусочки заново. Эллисон решил, что «так станет даже интереснее».

24. «Так умели делать только некоторые клетки. Позже оказалось, что это дендритные клетки, за которые Ральф Стейнман [в чьей лаборатории работал молодой Айра Меллман] получил Нобелевскую премию несколько лет назад. Так что мы провели немалую работу, чтобы показать, откуда они берутся. Правда, так и не смогли показать, что они делают».

25. «В общем, потом я занялся идеей комбинированной стимуляции, и появился второй сигнал. Мы попросили лабораторию в этом разобраться, и, в общем, мы выдвинули идею, что CD28… над этой молекулой работало много народу: Джефф Ледбеттер, Питер Линдсли, Крейг Томпсон, еще некоторые ребята. Они сделали из этой штуки под названием CD28 атом, который частично активировал T-лимфоциты. Было немало литературы, в которой говорилось, что он как-то действует на человеческий организм, но вот вопрос второго обязательного сигнала там не рассматривался. Отчасти – потому, что этого просто нельзя сделать, очень трудно сделать с человеческими клетками, и одна из причин – у людей просто не слишком-то много наивных T-лимфоцитов. Потому что у нас очень много инфекционных заболеваний, и большинство клеток в вашем организме ищут, чем бы заняться. Мы такое раньше видели в мышах, так что держим их чистыми».

26. – Парень по имени Джефф Ледбеттер очень долго изучал [ее], вместе с Крейгом Томпсоном, Карлом Джуном, Питером Лэнсингом и другими, – объясняет Эллисон. У Эллисона была пара причин считать, что это и есть второй стимулирующий сигнал.

27. Эллисон провел эксперименты, и они сработали.

– Итак, можно официально сказать, что второй сигнал необходим, – говорит он. И на этом вроде бы все. Он опубликовал статью. – Я был очень доволен. Работал над ней, наверное, года три – все продвигалось очень медленно.

Но Эллисон был ученым-исследователем. И, задумавшись о CD28, он не мог не задуматься и об уникальной проблеме рака. Его не атаковали T-лимфоциты. Большинство ученых считали, что все потому, что рак – «своя» клетка, слишком похожая на обычную здоровую клетку организма, чтобы его могла узнать иммунная система. Но у Эллисона были другие мысли по этому поводу. И эти «другие мысли» у него возникли в тот самый момент, когда он занимался базовыми исследованиями в хорошо финансируемой онкологической лаборатории.

– Мне пришло в голову, что раз уж у опухолевых клеток нет этих молекул [CD28], может быть, они просто невидимы для иммунной системы, хотя в них целые тонны антигенов. Иммунная система их не видит, потому что они не дают этого второго сигнала.