Мария Кондратова - Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них

Это наблюдение было позже подтверждено другими исследователями, но только в 1980-е годы ученым удалось идентифицировать ген, точнее, два гена — BRCA1 и BRCA2, мутации в которых были ответственны за развитие этого типа болезни. Аббревиатура этих генов BRCA буквально расшифровывается как рак груди ( Breast Cancer ).

Впрочем, генетика BRCA-зависимых раков оказалась еще интереснее, чем предполагалось вначале. Для того чтобы произошло перерождение здоровой клетки в опухолевую, необходимо, чтобы мутация произошла в обеих копиях гена. Однако такое сочетание мутаций, если оно случается в половых клетках, приводит к гибели зародыша еще на ранних стадиях эмбриогенеза из-за многочисленных нарушений генома. Картина наследования генетической предрасположенности к этому виду рака выглядит следующим образом. Носительница мутантного гена BRCA наследует его, как правило, от своей матери (мать Анджелины Джоли рано умерла от рака груди), то есть для нее это генеративная мутация, которая присутствует во всех клетках организма. Второй — здоровый — ген она получает от отца. (Напомним, что в человеческом геноме гены и хромосомы присутствуют парами.) Здоровый ген компенсирует наличие больного, и женщина живет многие годы, не имея никаких проблем со здоровьем. Однако с возрастом в клетках ее организма накапливаются соматические мутации. Если по несчастливой случайности одна из них затрагивает здоровую копию гена BRCA, то такая клетка уже не может защитить себя от поломок генома. Она погибает или перерождается в раковую. Клеток в организме много, и вероятность злокачественного перерождения оказывается высока.

С наследуемостью генетических поломок, возможно, связан тот факт, что заболеваемость раком зависит от этнического происхождения. Американцы азиатского происхождения имеют более низкие показатели уровня онкологических заболеваний, чем жители США, чьи предки прибыли из Европы, хотя свою роль в этом наверняка играет и разница в образе жизни (диета, уровень физической активности) разных этнических групп. Найти аналогичную статистику для России мне не удалось, но, исходя из общемирового опыта, можно с уверенностью сказать, что людям, принадлежащим к какой-то небольшой народности, которая веками избегала родниться с иноземцами, стоит пристальнее следить за своим здоровьем, чем тем, чьи предки происходили из разных регионов и этносов.

Исследования показали, что в таких замкнутых группах, члены которых часто вынуждены вступать в близкородственные браки, имеют свойство накапливаться вредные мутации, повышающие риск развития многих наследственных заболеваний, в том числе и опухолей с наследственным фактором. Классическим (и очень хорошо изученным) примером такой группы являются ашкеназы (субэтническая группа евреев, сформировавшаяся в Центральной Европе и говорящая на идише). Общность происхождения ашкеназов от относительно небольшой, замкнутой еврейской группы оказала сильное влияние на их генофонд. Для представителей этого этноса заметно повышен риск целого ряда генетических заболеваний, в том числе и онкологических, связанных с мутациями в BRCA-генах.

Новые возможности молекулярной диагностики больных и их родственников внесли уточнения в статистику Смитерса. Оказалось, что поврежденные гены BRCA1 и BRCA2 вносят свою лепту в развитие рака не только груди, но и яичников, причем риск заболеть у носительниц сломанных генов может достигать 80 %. Именно поэтому в некоторых странах (особенно в США) пациенткам, имеющим дефекты в генах BRCA и плохую раковую наследственность по материнской линии, если они уже родили желаемое количество детей, врачи советуют полностью удалить ткани яичников и молочных желез. В других странах исповедуют менее радикальный подход, ограничиваясь более частой и глубокой проверкой носительниц неисправных генов, чтобы успеть поймать болезнь на самой ранней стадии. В любом случае перед женщиной, обнаружившей у себя подобный генетический дефект, стоит нелегкий выбор.

Есть надежда, что с появлением нового класса лекарств PARP-ингибиторов именно эту форму рака удастся, хотя бы отчасти, обуздать. Хотя мутации в генах BRCA больше угрожают здоровью женщин, для мужчин подобные генетические нарушения тоже не проходят бесследно. У мужчин — носителей дефектных генов повышена вероятность возникновения рака простаты и мужского рака груди (да, и такое тоже встречается). Поэтому представителям сильного пола из семей, в которых есть случаи наследственного рака груди (по женской линии), не помешает сделать анализ на присутствие мутаций в генах BRCA.

ФАКТ:наличие мутации в генах BRCA очень сильно повышает вероятность возникновения рака груди и яичников у женщин. Если в семье есть случаи такого рака по женской линии, необходимо сделать генетический анализ и в случае обнаружения мутации следить за своим здоровьем более пристально. Мутация BRCA не приговор, но отягощающее обстоятельство.

Отличительной чертой раковых заболеваний с мутациями в генах BRCA является их выраженная генетическая нестабильность. Мутации есть в любой раковой опухоли (об этом мы уже говорили), часто их количество исчисляется десятками (что много — здоровая клетка за жизнь накапливает всего несколько мутаций). Но геномы опухолей, в которых перестает работать ген BRCA1, выглядят буквально «взбесившимися». В них встречаются буквально все возможные виды генетических нарушений: точечные мутации, изменение числа копий генов и хромосом. Именно эта особенность делает данную разновидность опухоли такой агрессивной и опасной. Быстро мутируя, клетки с нарушенной функцией BRCA-генов легко приобретают новые свойства, например устойчивость к лекарствам и ускоренное метастазирование. Потому этот рак плохо поддается традиционному лечению (хирургическое вмешательство плюс химиотерапия). С чем же связано подобное поведение клеток?

Дело в том, что белки BRCA1 и BRCA2, кодируемые соответствующими генами, являются важными элементами упоминавшихся выше систем репарации (так и хочется написать «реставрации») ДНК в клетках. Повреждение BRCA-генов и белков, которые они кодируют, приводит к тому, что качество копирования ДНК в клетке снижается и в ней (даже в отсутствие каких бы то ни было внешних мутагенов) начинают накапливаться все новые и новые мутации. Такая же связь между повреждениями в генах белков, ответственных за репарацию ДНК, и геномной нестабильностью была позднее отмечена и в других злокачественных опухолях.

В биологической системе, однако, нестабильность дает преимущества лишь до определенного момента. Механизмы контроля, обеспечивающие постоянство генома, в опухолях часто нарушены, но не разрушены полностью, иначе раковые клетки просто погибали бы. Злокачественные клетки способны выжить с б о льшим количеством генетических нарушений, чем обычные (о причинах подобной живучести будет сказано дальше). Но и их способность адаптироваться к нарушениям небесконечна.