Мария Кондратова - Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них

Главной молекулой, ответственной за распознавание чужеродных антигенов, является Т-клеточный рецептор (TCR), который состоит из белков иммуноглобулинов. Уникальной особенностью генов этой группы белков является наличие в них особых гипервариабельных участков, которые активно мутируют и перетасовываются в Т-клетках. В результате с одного и того же гена в разных Т-лимфоцитах считывается огромное множество вариантов рецептора. Именно гипервариабельные участки TCR за счет своего разнообразия отвечают за распознавание чужеродных белков (а точнее, чужеродных пептидов).

Система распознания «свой-чужой» молекулами TCR устроена одновременно очень просто и необыкновенно расточительно. (Впрочем, думая над разгадкой этой «простоты», не одно поколение иммунологов в ХХ веке сломало себе голову.) В ходе внутриутробного развития человеческого эмбриона в специальном органе тимусе формируются клетки — предшественники Т-лимфоцитов — тимоциты, в которых синтезируется невероятное разнообразие вариантов субъединиц Т-клеточных рецепторов, способных распознавать все мыслимые и немыслимые варианты аминокислотных последовательностей. Дальше эти пока еще не зрелые клетки проверяются организмом c точки зрения их способности распознавать (связывать) обычные белки организма (а точнее, пептиды, но об этом дальше). Те клетки-предшественники, на поверхности которых обнаруживаются соответствующие варианты Т-клеточного рецептора, безжалостно уничтожаются. Так достигается толерантность иммунной системы к собственным белкам организма, а дальше из тимоцитов, прошедших селекцию, развиваются Т-клетки, несущие огромный репертуар разнообразных рецепторов, но уже лишь к чужеродным антигенам.

Разные Т-лимфоциты несут разные наборы ТСR-рецепторов, поэтому требуется время, чтобы найти среди них клетки, максимально подходящие для распознавания определенного чужеродного белка. Этим (в том числе) объясняется задержка адаптивного иммунного ответа в сравнении с врожденным.

Т-клетки, победившие в состязании на связывание подходящего антигена, принимаются интенсивно делиться. В результате из нескольких активных лимфоцитов образуется целая армия клонов, готовых атаковать врага. Причем, как в эпичных голливудских блокбастерах, на место бойца, павшего в неравном бою, тут же встает новый супергерой, то есть, простите, новый лимфоцит!

ФАКТ:присутствие в опухоли большого числа активных Т-лимфоцитов является благоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую вероятность успешного излечения.

Второй важной группой клеток адаптивного иммунитета являются В-клетки. Они тоже способны прицельно связывать антигены за счет рецептора BCR, близкого молекулярного родственника рецептора ТСR. Но, в отличие от Т-клеточного рецептора, который всегда связан с клеточной мембраной, рецептор В-клеток может существовать в двух формах: мембранной и водорастворимой. Водорастворимая форма этого рецептора, способная распознавать определенный антиген, называется антителом.

В-клетки активируются примерно по той же схеме, что и Т-клетки. Однако они не атакуют противника напрямую. В качестве реакции на присутствие чужеродного антигена в организме В-клетки начинают производить антитела к нему. Эти антитела «налипают» на поверхность бактерий или раковых клеток и сигнализируют другим клеткам иммунной системы: «Это враг, его нужно уничтожить». В-лимфоциты можно сравнить со строгими контролерами, которые проверяют изделия, сходящие с конвейера, и метят бракованные экземпляры, чтобы те были отправлены в утилизацию.

Роль природного В-клеточного иммунитета в борьбе организма с раком пока изучена недостаточно, но современную медицину — да что медицину! — всю современную молекулярную биологию просто невозможно представить без использования антител. Их способность избирательно связывать определенные белки используется в диагностике, например в тесте на беременность, и в терапии.

Для получения антител к человеческим белкам в лабораториях обычно используют В-клетки мышей. Животному вводят сыворотку с макромолекулой, к которой нужно получить антитела (то есть фактически делают «прививку» — только не с вирусным или бактериальным, а с человеческим белком), а потом выделяют из крови активные В-клетки, которые производят антитела к этому антигену. Однако производительность прямого использования В-клеток ограничена мышиным «пределом Хейфлика». Эти клетки со временем также стареют и умирают. Для того чтобы получать необходимые антитела в промышленных масштабах, была разработана гибридомная технология.

Если поместить рядом две клетки и воздействовать на них веществом, частично нарушающим структуру клеточных мембран, то они объединятся в одну, точно так же, как сливаются в одну большую каплю две соприкоснувшиеся капельки воды. Соединив таким образом В-лимфоциты со злокачественными клетками плазмоцитомы, ученые смогли получить бессмертный высокопроизводительный источник антител. (При слиянии В-лимфоцитов и клеток плазмоцитомы сперва образуются двуядерные гибриды, но при последующих делениях хромосомы обеих клеток перемешиваются и в конце концов образуют единое ядро. Так формируются истинные гибриды, или гибридомы, откуда и название метода — «гибридомная технология».)

К одному антигену (чужеродному белку) в организме может существовать несколько разных антител, которые будут связываться с разными его частями. При этом каждая конкретная В-клетка (и ее потомки) производит антитела лишь одной разновидности — моноклональные антитела.

За разработку гибридомной технологии производства моноклональных антител ученые Георг Кёлер и Сезар Мильштейн получили в 1984 году Нобелевскую премию. Им предлагали запатентовать открытие, и это решение, несомненно, сделало бы их миллионерами (если не миллиардерами), настолько востребованной оказалась новая методика. Однако как истинный ученый Мильштейн отказался от коммерциализации результатов научного поиска и предпочел, чтобы передовая технология была доступна биологам и медикам всего мира и служила на благо всему человечеству, а не интересам отдельных людей или корпораций.

В случае использования антител в качестве лекарства его название всегда оканчивается на «маб» (от английского «monoclonal antibody»). Многие антираковые препараты нового поколения, которые упоминались в книге, относятся к этой группе, например «Трастузумаб», который содержит моноклональные антитела, блокирующие рецептор HER2.

ФАКТ:антитела мышиного происхождения способны вызвать иммунную реакцию в человеческом организме. В 1988 году Грег Уинтер разработал специальную методику гуманизации моноклональных антител, позволяющую сделать мышиные молекулы более «человекообразными». Антитела, в которых некоторая часть белков животного происхождения заменяется белковыми компонентами человека, получили название химерных антител. Именно они обычно используются в терапевтических целях.