Мария Кондратова - Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них

Что мы могли узнать о той или иной опухоли при помощи методов «классической» молекулярной биологии? Проверить типичные мутации — p53, BRCA и т. д. Посмотреть уровень экспрессии основных лигандов и рецепторов факторов роста и гормонов, чтобы понять, какие именно сигнальные пути усиливают клеточное деление, определить особенности обмена, проверить маркеры присутствия иммунных клеток и на их основании сделать вывод об иммунном статусе — обо всех этих методах уже говорилось выше, и многие из них успели стать частью повседневной клинической практики.

Какие возможности у «новейшей биологии» охарактеризовать ту же самую опухоль? Во-первых, можно отсеквенировать весь опухолевый геном и проверить мутации ВО ВСЕХ генах (а не только в известных онкогенах и онкосупрессорах). Во-вторых, можно измерить уровень активности опять-таки ВСЕХ генов в данной опухоли и посмотреть, как он изменяется, например, в ответ на лечение. ВСЕ гены — это примерно 20 000. 20 000 данных, полученных при изучении одной-единственной опухоли (на самом деле больше), вместо 20–30 (и это если брать по максимуму) параметров, определяемых классическими методами. Вы уже примерно представили масштаб проблемы?

А ведь это только цветочки. В последние годы стремительно развивается технология «поклеточного» анализа, позволяющего исследовать уровень активности генов не в образце, а в каждой конкретной клетке. С помощью этого метода с одного образца ткани можно собрать уже не 20 000 данных, а 20 000 * N, где N — количество клеток, причем необязательно раковых. Данный метод можно использовать и для того, чтобы охарактеризовать качество клеточного микроокружения. А речь, повторюсь, идет все еще об одном пациенте и одном-единственном образце опухоли. А пациентов таких в мире (потенциально) миллионы и миллионы, и опухоль у каждого может быть вовсе даже не одна…

Так рождаются огромные таблицы, бесконечные ряды данных. Разливаются моря и океаны научной информации, в которой, однако, современная биология чувствует себя не как «рыба в воде», а скорее как утопающий, из последних сил пытающийся выбраться на сушу. Информация далеко не то же самое, что знание! Чтобы превратить первое во второе, требуется значительное интеллектуальное усилие. И результат его отнюдь не гарантирован. На сегодняшний день существует огромный зазор между бескрайней мощью высокопроизводительных методов и ограниченными возможностями существующих подходов к объяснению и использованию производимых ими данных.

Прямо сейчас в сотнях и тысячах лабораторий по всему миру специалисты, сочетающие знание биологии с владением передовыми информационными технологиями, — биоинформатики — ищут, как заставить новые многочисленные данные «заговорить». Биология XXI века, вне всякого сомнения, будет наукой о Вig Data. Молекулярная онкология наших дней выступает как экспериментальный полигон для передовых методов, которые позже распространятся и в другие области науки о живом.

ФАКТ:тенденции развития мирового рынка труда говорят о том, что биоинформатики и эксперты по анализу данных будут самыми востребованными специалистами в ближайшие десятилетия.

Конечно, не стоит думать о новых технологиях как о бедствии. Если появление высокопроизводительных методов и вызвало некоторый «затор» в фундаментальной науке, то успех от их прикладного использования превзошел самые смелые ожидания. Новые технологии радикально ускорили разработку лекарственных средств, в том числе и от рака.

Поиск потенциальных лекарственных субстанций многие века был делом скорее интуиции и везения, чем расчета — вспомните историю пенициллина, выделенного из плесени, которая случайно выросла на чашке с бактериальной культурой у Флеминга, или иприт, ставший родоначальником химиотерапии. Везение продолжает оставаться немаловажным фактором успеха, однако в наши дни поиск потенциальных лекарств стал гораздо более целенаправленным. Понимание того, что в основе любого физиологического процесса лежит сеть определенных молекулярных взаимодействий, привело к формированию концепции «лекарственной мишени», целенаправленного воздействия на которую и добиваются ученые, занимающиеся разработкой новых лекарств в наши дни.

Лекарственная мишень может быть более или менее доступна прямому воздействию в зависимости от того, находится она на поверхности клетки, циркулирует в крови (как большинство токсинов) или же действует внутри клетки. В первом и втором случае основным направлением фармацевтических исследований становятся поиск и оптимизация специфических антител к данной целевой молекуле. Моноклональные антитела, о которых подробно говорилось в предыдущей главе, берут на себя решение многих фармацевтических задач, но не всех. По-прежнему непростой проблемой остается поиск препаратов, действующих на мишени, которые находятся внутри клетки, куда белки проникнуть не могут. Здесь на помощь биологам приходят химики.

До середины 1980-х годов биологическую активность новых веществ — кандидатов в лекарства — изучали, как правило, на животных либо на клеточных культурах. Такие исследования длились долго и были сильно ограничены в количестве и разнообразии тестируемых веществ. (За неделю плотной работы при таком подходе в среднем можно было оттестировать 20–50 соединений.) Все кардинально изменилось с появлением технологий так называемого высокопродуктивного скрининга, в ходе которого за несколько дней можно провести тестирование на конкретную мишень сотен тысяч и миллионов соединений. Появление этого метода значительно ускорило процесс поиска новых активных молекул. Как правило, на первых этапах проводится скрининг больших и разнообразных массивов (библиотек) химических веществ. В настоящее время большинство крупных фармкомпаний и исследовательских центров имеют такие коллекции веществ и регулярно пополняют их новыми соединениями, чтобы обеспечить как можно более разнообразный состав молекулярной библиотеки.

Первичный скрининг никогда не дает готовое лекарство. Однако полученные данные по активности того или иного вещества или группы веществ (хитов) становятся отправной точкой для дальнейшего поиска и «оптимизации» активных молекул. Оптимизация хитов включает зачастую синтез сотен и тысяч различных соединений, пока не будет достигнута нужная активность. Чтобы сократить число лабораторных экспериментов, ученые используют компьютерные методы исследования. Анализ трехмерной структуры белка, взятой из Банка данных белковых структур (PDB), может подсказать потенциальные точки (сайты) связывания для будущих лекарств, а дальнейшее компьютерное моделирование молекулярных взаимодействий предскажет пути оптимизации дизайна вещества (чаще группы веществ), способного связаться с данным белком в выбранных местах (эдакий биохимический пазл), и т. д.