Дэйл Бредесен - Нестареющий мозг [litres]

• Оптимизировать уровень всех металлов

• Повысить концентрацию ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)

• Повысить сигнализацию витамин D-рецепторов

• Повысить уровень SirT1 (сиртуин-1)

• Снизить уровень NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»)

• Увеличить длину теломер

• Сократить появление глиальных рубцов

• Способствовать восстановлению тканей головного мозга с помощью стволовых клеток

И это еще не все. Как вы видите, довольно внушительный список для одного препарата. Сочетание лекарственных средств (экспериментальных или одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) с комплексной терапией вполне обосновано с механистической точки зрения. В таком случае многие препараты, продемонстрировавшие свою неэффективность в ходе клинических испытаний, могут оказаться вполне уместными. Обычно лекарства устраняют одну или несколько проблем, поэтому, если не контролировать десятки других провоцирующих болезнь Альцгеймера процессов, монотерапия не сработает. Это подтверждает и наличие множества факторов, влияющих на баланс пластичности. Именно поэтому испытание потенциального лекарства вкупе с терапевтической программой, как, например, ReCODE, повышает вероятность положительного результата.

В 2000 году на основании полученных нами данных мы сделали вывод, что важную роль играет баланс между формированием и хранением памяти. Мы назвали это балансом пластичности, так как он обеспечивает процессы, участвующие в формировании памяти. На одном его конце формирование и поддержание памяти, а на другом – «забывание» за счет реорганизации синапсов.

Исследования показали, что у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, баланс пластичности смещен в отрицательную сторону: их мозг уничтожает старые синапсы быстрее, чем создает новые. В результате страдает память. Мы также выяснили, что при смещении баланса пластичности в «положительную» сторону – такой опыт был проделан на мышах с болезнью «Маусгеймера», – у животных наблюдалось значительное улучшение памяти. Они запоминали расположение платформ в бассейне (т. е. знали, куда нужно плыть, чтобы выбраться из воды) (3).

Таким образом, нам нужно было найти потенциальное лекарство, которое бы смещало баланс в «хорошую» сторону, в сторону памяти. Мы нашли его в 2010 году, это был Трописетрон (4). Обычно Трописетрон назначают онкологическим больным, чтобы предотвратить тошноту и рвоту при химиотерапии. Однако механизм его действия – он блокирует рецепторы серотонина в мозге и одновременно активирует связанные с памятью холинергические рецепторы, взаимодействуя с APP и уменьшая воспаление – замедлял потерю памяти у мышей. Когда мы сравнили Трописетрон с другими препаратами для лечения болезни Альцгеймера, которые тестировали на мышах, то он оказался вне конкуренции (5). Это позволило нам подать заявление на проведение клинических (человеческих) испытаний Трописетрона.

Мой энтузиазм «споткнулся» об одну единственную проблему, грозившую нарушить ход дела. У подопытных мышей причина болезни Альцгеймера проста и очевидна. Это мутация генов APP, чего нельзя сказать о 99 % случаев среди людей. Патология – в особенности амилоидные бляшки и потеря синапсов – присутствует, но корень заболевания совсем иной. Использование стандартной мышиной модели при изучении болезни Альцгеймера имеет свои ограничения. У людей, в отличие от мышей, развитие деменции провоцирует большое количество факторов – вот почему я прошу пациентов вообразить крышу с тридцатью шестью отверстиями и понять, что многие из них придется заделать прежде чем наступит ощутимый эффект. Трописетрон устраняет четыре (6) «дырки» из известных нам тридцати шести. Для одного препарата это много, но недостаточно, ведь оставшиеся тридцать две продолжают зиять, ухудшая состояние пациента.

В 2011 году назрела необходимость проведения первого комплексного клинического испытания. Вместо одной таблетки мы предложили сочетать прием Трописетрона с «предтечей» программы ReCODE, в которую входили: диета, физические нагрузки, прием укрепляющих синапсы добавок, оптимизация гормонального фона и сна, лечение травами, снижение стресса и т. д. Все это должно было склонить чашу весов от уничтожения синапсов к их формированию. Ведь мы устраняли главных виновников (воспаление, дефицит трофических факторов, токсические соединения) чрезмерной защитной реакции головного мозга, а значит, и болезни Альцгеймера.

Почему мы не стали тестировать препарат в отдельности? На тот момент мы четко понимали, сколько «дыр» нужно заделать – сколько молекул требуется мозгу, сколько процессов следует блокировать или, наоборот, активировать, чтобы победить болезнь Альцгеймера. Все тридцать шесть. Стоит отметить, что в ходе испытаний 2011 года мы сформировали группу, в которой пациентов лечили исключительно Трописетроном. Это позволило нам оценить эффективность моно- и комплексной терапии.

Вы наблюдаете смерть клеток под микроскопом, а потом помогаете людям восстановить когнитивные функции. Изучаете забывчивых фруктовых мух или мышей с болезнью Маусгеймера, а потом работаете с пациентами, которые отчаянно цепляются за жизнь. Как происходит этот переход? Одинаково у всех, кто изобретает лекарство. Сначала вы проводите доклинические испытания (т. е. на животных), а в случае успеха обращаетесь в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и просите разрешение на проведение клинических экспериментов. В ходе фазы 1 вам необходимо протестировать безопасность препарата на небольшой когорте добровольцев (обычно это здоровые люди, иногда – пациенты). Если препарат безопасен, наступает фаза 2 – тестирование эффективности на небольшом числе добровольцев среди пациентов. Допустим, препарат безопасен и приносит некоторое облегчение, тогда клинические испытания переходят в фазу 3 с участием сотен, а то и тысяч больных. В случае удачи Управление по санитарному надзору одобряет препарат, и он поступает в продажу. На создание нового лекарства уходят годы, а порой десятки лет, и в среднем 2,5 миллиарда долларов.

К сожалению, мы со своей комплексной программой по борьбе с болезнью Альцгеймера не могли следовать проторенной дорожкой. В 2011 году нам уже было известно о тридцати шести молекулярных механизмах, которые способствуют развитию заболевания.

Вот почему мы решили протестировать отдельно Трописетрон и сочетание данного препарата с лечебной программой, которую позднее назовем ReCODE. Я надеялся, что это испытание поможет выявить эффект препарата, эффект программы и синергетическое действие обоих. Требовалось сформировать четыре группы пациентов: первая группа должна была принимать плацебо, вторая группа – Трописетрон, третьей группе назначались плацебо и лечебная программа, а четвертой – лечебная программа и Трописетрон. Местом проведения испытания мы выбрали Австралию, где Трописетрон допущен к применению (он разрешен еще в 48 странах, но только не в США). Оставалось только получить одобрение институционного наблюдательного совета (IRB)…