Алан Колок - Современные яды: Дозы, действие, последствия

Когда какая-либо правительственная структура разрабатывает стандарты химической безопасности, считающаяся безопасной дозировка практически всегда оказывается ниже, чем реальная пороговая концентрация, рассчитанная на основании уравнения зависимости реакции от дозы. Это делается по чисто практическим причинам, так как токсикологическое тестирование обычно проводится на лабораторных грызунах (мышах и крысах), и его результаты экстраполируются на человека. Грызуны могут быть более чувствительны или менее чувствительны, чем люди, к тем или иным химическим веществам, поэтому максимально допустимый уровень загрязнения из соображений безопасности уменьшается на порядок по сравнению с экспериментальным. Кроме фактора возможных различий в реакции между биологическими видами, во внимание принимается также повышенный риск воздействия того или иного вещества на особо чувствительные группы людей (дети, пожилые и лица с нарушениями иммунной системы).

Но во всех ли случаях применима S-образная кривая? Возьмем, к примеру, витамин А. Это вещество представляет собой смесь компонентов, в том числе ретинола, ретиналя и других сходных по структуре каротиноидов. Недостаток витамина А в рационе может вызывать нарушения зрения, особенно при недостатке освещения. Однако витамин А – жирорастворимое вещество, которое не так быстро выводится из организма, как водорастворимые витамины, например витамин С. Поэтому, если употребить слишком много витамина А, возникает риск отравления. Постоянно повышенный уровень витамина А вреден для организма, особенно для развития органов плода. В случае с этим веществом кривая зависимости реакции от дозы будет не сигмоидальной. Она, скорее, напоминает чашу, где негативный эффект наблюдается как при низких, так и при высоких дозировках. В данном случае влияние дозировки будет двояким: при высоких концентрациях витамина А преобладает негативное воздействие, и чем ниже будет его концентрация, тем лучше. Однако в низких концентрациях витамин А действует как микроэлемент, дефицит которого также наносит организму вред, и в этом случае его концентрацию нужно увеличить.

На самом деле подобный дефицит нельзя считать истинно токсическим воздействием, но есть примеры и других веществ, которые оказывают на организм негативное воздействие как в низких, так и в высоких концентрациях. Прекрасный пример такого вещества – это 17-бета-эстрадиол. При высоких концентрациях это вещество обладает канцерогенным эффектом и очень токсично. Но при уменьшении дозы зависимость начинает приближаться к классической сигмоидальной кривой. Дозы ниже пороговых не увеличивают риск развития рака. Однако в концентрации намного ниже пороговой этот половой гормон действует так же, как клеточный сигнал, влияющий в том числе и на эмбриональное развитие у позвоночных животных. Хотя эстрадиол необходим для развития как мужских, так и женских особей, слишком высокий его уровень в определенные моменты может быть токсичным, в том числе приводить к развитию у плода мужского пола ряда женских признаков. Именно это является причиной необычной морфологии репродуктивных органов у некоторых животных, например развития женских фолликулов в ткани мужских семенников. (В последующих главах мы еще вернемся к влиянию различных химических веществ на внутриутробное развитие.)

Наш взгляд на токсичные вещества определяется идеями Парацельса. Вероятно, для подавляющего большинства токсинов все действительно зависит от дозы. Этот первый закон токсикологии породил огромное количество исследований и правовых актов, касающихся безопасности. В мире современных ядов многие виды взаимодействий между молекулой и организмом определяются именно этим простым, но элегантным принципом.

Второе правило токсикологии помогает нам понять, почему одни химические вещества легко выводятся из организма, а другие – нет. Оно же объясняет нам, почему разные яды действуют по-разному. Это правило первым сформулировал Амбруаз Паре, французский хирург XVI в., который сказал, что «яд… убивает определенным свойством, противоположным нашей человеческой натуре». Иными словами, конкретное действие вещества зависит от свойственной ему химической природы.

Эта идея на первый взгляд может показаться очень простой, но давайте попробуем разобраться, что такое «химическая природа» вещества? Нам известно, что эффекты, оказываемые на организм различными химическими веществами, зависят от структуры их молекул. Токсичность по определению проявляется на молекулярном уровне, потому что действие яда определяется тем, как его конкретные молекулы взаимодействуют с конкретными биологическими мишенями в организме. Эти биологические мишени могут быть общими, как, например, фосфолипиды – тонкий слой жиров, входящих с состав всех клеточных оболочек, или очень узкими – например, рецептор к какому-либо нейротрансмиттеру, который может быть навсегда заблокирован по-особому устроенной молекулой пестицида, подходящей именно к данному рецептору. Таким образом, природа токсичного вещества – это его молекулярная структура, так как именно она определяет его химическую активность.

Для многих токсичных веществ, особенно для тех «специалистов», что связываются со строго определенными клеточными рецепторами, кажется вполне логичным, что за воздействие несет ответственность именно трехмерная структура молекул токсикантов. Если токсичное вещество – это ключ, то рецепторная молекула – замок, и для многих токсичных веществ изменения химической структуры молекул (аналогично различиям в форме бородки ключа) могут приводить к изменению токсичности. Более того, если нам известен механизм токсического воздействия вещества на организм, можно сделать вывод, что молекулы со сходной структурой могут оказывать на организмы сходное воздействие. Зависимость активности от структуры – корреляция между структурой молекул химического вещества и его биологической активностью – важный принцип, который можно вывести из трудов Паре.

Зависимость активности от структуры помогает понять, почему разные члены некоторых небольших групп токсинов направленного действия (тех самых «специалистов») действуют на организм одинаково. Но давайте попробуем разобраться в общих закономерностях строения химических веществ. Если нарисовать все известные науке химические вещества на воображаемой школьной доске (доска понадобится о-о-очень большая!), их можно было бы разделить на многочисленные небольшие родственные группы: на одной части доски окажутся сахара, на другой – металлы, на третьей – диоксины и т. д. Какие же критерии можно использовать, чтобы объединить эти группы в более крупные подразделения?