Алан Колок - Современные яды: Дозы, действие, последствия

Эти механизмы хорошо изучены, однако их важность становится очевидной при сравнении переживших голод с теми, кто питался нормально. У тех людей, матери которых голодали на раннем сроке беременности, по прошествии 60 лет обнаруживалась меньшая степень метилирования ДНК в определенном гене (инсулин-подобном факторе роста 2) по сравнению с их же братьями и сестрами того же пола, выношенными и рожденными в условиях нормального питания. Что интересно, при сравнении детей из одной семьи, один из которых родился в нормальных условиях, а второй пережил голод на позднем (а не на раннем) сроке беременности матери, никаких различий в метилировании отмечено не было. В дальнейшем были предприняты попытки обобщить эти результаты, проведя аналогичные сравнения, но уже с использованием глобальных данных по метилированию ДНК, однако никакого статистически достоверного уровня гипометилирования выявлено не было. Исходя из этого, можно предположить, что гипометилирование, наблюдавшееся у людей, переживших Голодную зиму в Нидерландах, – это лишь частный, но не общий случай.

Голодная зима показала ученым роль эпигенетической модификации в развитии заболеваний у взрослых людей. Другой набор таких свидетельств был получен из исследований однояйцевых близнецов. Как мы уже говорили в предыдущей главе, однояйцевые близнецы появляются в результате единичного акта оплодотворения, когда одна зигота разделяется на две, генетически идентичные. На этом этапе развития генетический материал у двух организмов одинаков, так же как и эпигенетические модификации. Но на протяжении жизни эти модификации, в том числе метилирование ДНК, могут возникать индивидуально в ответ на особенности условий среды – например, воздействие химических веществ, низкие дозы радиации, характер питания и поведенческие сигналы. Если близнецы живут в разных условиях, возникает «эпигенетический дрифт» – уровень метилирования ДНК и прочих модификаций у двух близнецов может стать различным. Такие наследственные, связанные с возрастом заболевания, как диабет II типа, болезнь Альцгеймера и некоторые виды рака, в том числе груди и простаты, у однояйцевых близнецов вовсе не обязательно развиваются одинаково и в одно и то же время, что подтверждает роль в этих процессах среды, а не только генетического материала. Таким образом, можно сказать, что во многих случаях человек заболевает из-за особенностей своей эпигенетической модификации.

В недавних исследованиях токсичных веществ было обнаружено, что все вещества, нарушающие работу эндокринной системы, – например, диэтилстильбэстрол, гинестеин (фитоэстроген, содержащийся в сое) или бисфенол А (пластификатор, используемый в производстве поликарбонатных материалов), – вызывают эпигенетические эффекты. Например, при назначении ДЭС в раннем младенческом возрасте происходит активация важных генов, влияющих на развитие, из-за эпигенетического гипометилирования. При этом изменения в экспрессии генов сохраняются надолго и во взрослом возрасте.

При рассмотрении в совокупности мультигенерационные эффекты веществ, воздействующих на эндокринную систему, оказываются еще сложнее, так как происходит взаимодействие изменений клеточных сигналов с эпигенетической модификацией. Такие вещества, как ДЭС, могут действовать через стероидные рецепторы и инициировать каскад процессов, приводящих к изменению экспрессии стероид-чувствительных генов. Эпигенетические процессы также могут играть свою роль в этой системе, так как активация некоторых из этих стероид-чувствительных генов зависит от степени метилирования. Поэтому эпигенетическая модификация играет роль в экспрессии генов и после получения стероидным рецептором неверного сигнала. Таким образом, вещества, нарушающие работу эндокринной системы, такие как ДЭС или бисфенол А, могут стимулировать экспрессию генов как на уровне рецепторов, так и на более позднем этапе, изменяя клеточные сигналы и воздействуя на метилирование ДНК.

Мультигенерационные эффекты воздействия токсичных веществ отражаются на поколениях, которые в момент воздействия уже присутствовали хотя бы в виде половых клеток. В то же время трансгенерационные эффекты проявляются и спустя очень длительное время после того, как воздействие состоялось. На первый взгляд сложно понять, как воздействие во время беременности может негативно влиять на следующие за внуками, то есть F2, поколения. Однако недавние эксперименты на грызунах показали, что мультигенерационные эффекты сохраняются и в поколении F3 и далее.

Первые зафиксированные случаи химически индуцированных трансгенерационных эффектов наблюдались при воздействии на крыс (поколение F0) пестицида винклозина – фунгицида, также являющегося антиандрогеном. Выяснилось, что в поколении F2, полученном при случайном скрещивании потомков из поколения F1, у подавляющего большинства самцов возникает специфический дефект сперматозоидов (увеличение уровня запрограммированной гибели клеток, или апоптоза). К удивлению ученых, этот дефект сохранялся и в последующих поколениях, вплоть до F4. Дополнительные эксперименты показали, что при скрещивании потомков мужского пола с самками из другой линии, не подвергавшейся воздействию, эффект также передается самцам последующих поколений, но при скрещивании самцов из другой линии с самками из экспериментальной он исчезает, что свидетельствует о том, что трансгенерационное нарушение передается по мужской линии.

За время, прошедшее после первых экспериментов с винклозином, стало понятно, что трансгенерационные эффекты не ограничиваются апоптозом сперматозоидов, и в последующих поколениях может наблюдаться целый ряд негативных последствий. Кроме того, исследования показали, что другие влияющие на эндокринную систему вещества, например диоксины, метоксихлор (смесь пестицидов, включающая перметрин), ДЭТА и углеводороды (реактивное топливо), также способны производить трансгенерационные эффекты, которые нередко передаются по линии одного пола (мужского или женского).

Как же воздействие, которое испытала ваша прапрабабка, может влиять на вас? Подобные трансгенерационные эффекты – отнюдь не научная фантастика, а неоднократно зафиксированная учеными реальность, обусловленная эпигенетическими механизмами, описанными выше. Чтобы понять, как все это происходит, необходимо снова вернуться к эпигенетической модификации и к тому, что происходит с ней от поколения к поколению.

Метилирование ДНК, происходящее в течение жизни отдельных индивидуумов (например, однояйцевых близнецов, о которых мы говорили выше), можно рассматривать как процесс прогрессивной модификации генетического материала. Однако при смене поколений этого не происходит, поскольку в определенные моменты развития все эпигенетические модификации фактически стираются. В период эмбрионального развития при морфологическом определении пола (развития того или иного типа половых желез) в будущих половых клетках происходит полное демитилирование, так что все метильные маркеры, накопившиеся в родительском поколении, удаляются.