Бретт Финлей - Иммунитет к старению. Как использовать бактерии внутри и снаружи тела для здоровья и долголетия

Доктор Литтман рассказал, что тогда Иванов сделал еще одно удивительное и совершенно случайное открытие: «Он заметил, что генетически идентичные мыши от двух разных стандартных поставщиков мышей имели очень разные концентрации этих клеток. Разница была в пять-десять раз! Иванов также показал, что, если мышей от одного поставщика содержать вместе с мышами другого, концентрация клеток Th17 изменялась (помните, что мыши копрофаги и обмениваются микробами при поедании фекалий друг друга). Это открытие имело далекоидущие последствия для иммунологов. До этого времени у ученых было обычной практикой заказывать специальную генно-мутированную мышь («нокаутированную мышь») у одного поставщика, а комплементарный штамм без мутации («родительский» штамм) – у другого поставщика, предполагая, что они будут идентичны, за исключением мутации гена мыши. Ученые могли даже сравнивать недавно прибывших специальных мышей с обычными мышами, которые жили в лаборатории в течение многих лет. Предположение Иванова побудило иммунологов разместить мышей в общих клетках, чтобы нормализовать их микробиоту и признать, что микробиом оказывает серьезное влияние на иммунную систему. Его открытие также поставило под сомнение пятьдесят лет развития иммунологии, которая развивалась на основе наблюдений за иммунитетом мыши.

Как только группа Литтмана показала, что микробы участвуют в производстве клеток Th17, начался поиск ответственного за эти изменения микроба. Однако оказалось, что это не так легко сделать. В те дни инструменты для идентификации конкретных микробов находились в зачаточном состоянии и не считались полностью надежными. Чтобы решить проблему, лаборатория Бретта в то время использовала особые последовательности ДНК микробов, соединенные с флуоресцентными зондами, чтобы сделать микробов видимыми под микроскопом. Таким образом исследователи получили общее представление о типах всех присутствующих микробов. Эта техника, возможно, была грубой, но она давала представление об общем микробном составе.

Бретт никогда не забудет тот день, когда взволнованный доктор Литтман позвонил ему и попросил помочь определить микроба-виновника. Лаборатория Литтмана пометила микробов. У животных, содержащих клетки Th17, они смогли разглядеть длинных и тощих сегментированных микробов, которых не было у тех животных, у которых отсутствовали клетки Th17. Еще в 2000 году лаборатория Finlay изучала кроликов, которые переносили эти сегментированные нитчатые бактерии (СНБ) и были при этом более устойчивыми к патогенным инфекциям кишечной палочки. Однако ученым ничего не оставалось, кроме как смотреть на них под мощными микроскопами. Итак, теперь ученые закатали рукава коллективного лабораторного халата и доказали, что, да, эти СНБ, по-видимому, связаны с производством клеток Th17. Микробы были разными у животных, продуцирующих Th17, и Th17-недостаточных.

Год спустя Иванов и Литтман вместе с доктором Кенией Хонда доказали, что СФБ отвечают за выработку клеток Th17 и что они прячутся в слизи, в тесном контакте с нижележащими эпителиальными клетками в тонкой кишке. Этих микробов теперь выращивают в лабораториях по всему миру. Вот-вот начнутся интенсивные исследования, которые помогут выяснить, каким именно образом они воздействуют на иммунную систему.

Третья глава в истории о микробиоме/Т-клетках вышла из лаборатории доктора Хонды в Японии в 2011 году. Используя аналогичные методы с мышами без микробов, группа показала, что коллекция микробов (всего 46), принадлежащих к роду Clostridiales, была необходима для правильного баланса клеток Treg. Еще важнее то, что им удалось доказать, что 17 специфических человеческих изолятов (но опять же ни одного штамма) клостридий идентично воздействовали на мышей. Эта группа человеческих микробов в настоящее время рекламируется как потенциальный способ модификации иммунной системы для лечения различных заболеваний, таких как ВЗК и других иммунологических заболеваний.

В совокупности эти три прорыва (а с ними и многие другие) подтверждают, что микробы оказывают сильное влияние на развитие и функционирование Т-клеток (одно из двух основных звеньев приобретенной иммунной системы). Доктор Литтман сказал, что мы переживаем удивительное время и начинаем понимать, как разные бактерии вызывают разные типы иммунных реакций. Мы начинаем обращаться к животным-моделям аутоиммунных заболеваний и видим, что некоторые бактерии могут усиливать и даже вызывать симптомы заболевания. Например, в исследовании по ревматоидному артриту мыши не болели, если их лечили антибиотиками или у них не было микробиоты (они были стерильными). Главная идея заключается в том, что контакт между бактериями и иммунной системой в кишечнике может привести к системным реакциям (во всем организме) через иммунную систему. Это, в свою очередь, может способствовать появлению аутоиммунных заболеваний даже в местах, очень удаленных от кишечника.

В дополнение к Т-клеткам микробы также подвержены влиянию другого основного компонента приобретенной иммунной системы, В-клеток и антител, которые они продуцируют. Животные без микробов не способны продуцировать антитела IgA. IgA – это тип антител, который секретируется в кишечнике, и было показано, что он влияет на состав микробиома путем распознавания специфических подмножеств микробов. Если хозяин производит IgA определенному микробу, это означает, что микроб нарушил слизистый барьер и вызвал иммунный ответ, то есть иммунная система была предупреждена о его присутствии. Значит, он очень близко общается с телом, а не просто болтается в просвете кишки. Таким способом предотвращается проникновение микробов в организм, а также выявляются микробы, которые напрямую связываются с иммунной системой.

Когда стерильные животные наполняются микробами, выработка IgA заметно увеличивается. С другой стороны, мы видим, что у людей с дефицитом IgA обычно присутствует больше «воспалительных» микробов в составе их микробиоты, а микробы, покрытые IgA, пересаженные животным, по-видимому, вызывают воспалительные реакции. Мы надеемся, что такие методы в дальнейшем могут быть использованы для выявления воспалительных микробов при таких заболеваниях, как ВЗК, поскольку IgA подсказывает, на каких микробов реагирует организм.

Нынешний сдвиг парадигмы в области иммунологии открывает удивительные возможности для микробиологии. Как сказал доктор Литтман: «Теперь совершенно ясно, что у нас есть определенные микробы, с которыми мы развивались, которые необходимы для нашего повседневного функционирования. Микробы могут быть нам очень полезны, учитывая их взаимосвязь с иммунной системой. Я думаю, что мы можем использовать эти знания для лечения аутоиммунных заболеваний и других нарушений». Хотя мы до сих пор не знаем принцип работы всех механизмов, доктор Литтман на всякий случай каждое утро съедает йогурт для своих микробов: «Надеюсь, мы вскоре сможем разработать идеальный йогурт, который сохранит молодость на долгие годы!»