Бретт Финлей - Иммунитет к старению. Как использовать бактерии внутри и снаружи тела для здоровья и долголетия

Кишечник исторически понимался как основная часть защитной системы иммунитета, оберегающая от вторжения патогенных микроорганизмов. Он действует как основной физический барьер внутри нашего тела, подавляя множество способов атаки микробов, прежде чем они могут вызвать инфекцию. Он подобен «демилитаризованной зоне» с чрезвычайно высокой степенью защиты, окруженной почти непреодолимым барьером. Если микроб пытается проникнуть в эту зону, он встречается с арсеналом противомикробных реакций иммунной системы. Во-первых, кишечник имеет почти непроницаемое слизистое покрытие. Во-вторых, он секретирует антимикробные пептиды и специализированные антитела, называемые IgA, которые избирательно нацеливаются и убивают вторгающиеся микробы. В-третьих, иммунные клетки, такие как макрофаги, «патрулируют» кишечник в поисках прячущихся микробов, которых впоследствии убивают. В-четвертых, клетки кишечника оснащены сенсорами, которые немедленно распознают микробные молекулы и дают команду начать иммунную реакцию.

Поскольку мы узнаем все больше об иммунной роли кишечника, наше понимание работы иммунной системы в кишечнике изменилось. Учитывая, что иммунная система развивалась в бесконечном потоке микробов, животные должны были найти способы отличать вездесущие безвредные и потенциально полезные микробы от тех немногих, которые могли их убить. Сегодня ученые знают, что через кишечный барьер проходит постоянная, но небольшая микробная утечка. Ранее мы думали, что это происходит только во время инфекций. Однако иммунная система находится в режиме постоянного наблюдения. Она не включается и не выключается, вместо этого она всегда работает на холостом ходу, иногда при необходимости разгоняется. Таким образом, она может немедленно приложить все свои силы для искоренения серьезных микробных угроз в случае их возникновения.

Главный вопрос, который до сих пор преследует ученых, заключается в том, как микробы «общаются» с иммунной системой. Несмотря на то, что найдены некоторые примеры микробов, имеющих тесный контакт с эпителиальными и/или иммунными клетками, предпочтительным методом общения для бактерий является производство молекул, которые могут диффундировать в рецепторы на клетках хозяина, распознающие эти сигналы от бактерий и вызывающие определенные эффекты. На сегодняшний день наиболее изученным классом таких молекул являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые мы подробно обсудили в главе 7. В основном это ацетат (небольшая двухуглеродная молекула), пропионат (трехуглеродная цепь) и бутират (четырехуглеродная цепь). Эти молекулы вырабатываются определенными представителями микробиоты, которые расщепляют пищевые волокна и получают КЦЖК. Как обсуждалось ранее, у КЦЖК множество функций. В первую очередь, они поглощаются клетками кишечника и используются для получения энергии. Во-вторых, они являются «противовоспалительными средствами», предотвращающими чрезмерное воспаление. Этого они достигают, влияя на размер и функцию сети регуляторных Т-клеток (Tregs) – специализированных иммунных клеток, которые уравновешивают иммунный ответ. Это, в свою очередь, ослабляет эффекторные Т-клетки, которые вызывают воспаление. В-третьих, КЦЖК связываются с различными клетками организма для повышения сопротивляемости тканей. Сегодня мы уверены, что микробиальные КЦЖК вовлечены в работу большинства аспектов иммунной системы и ее реакций, связывая микробов с иммунной системой посредством активных молекул, которые они производят.

С другой стороны, теперь мы понимаем, что иммунная система осуществляет некоторый контроль над формированием микробного состава. При аномальных состояниях, таких как воспалительные заболевания кишечника, когда присутствует чрезмерный воспалительный процесс или если у хозяина ослаблен иммунитет, происходят значительные изменения в составе микробиоты кишечника. Как именно иммунная система производит эти изменения, не совсем понятно. Некоторые, но не все, микробы помечены антителами IgA, что облегчает иммунной системе работу, в то время как антимикробные пептиды, которые убивают бактерии, нацелены на определенные группы микробов, которые могут влиять на состав микробиома.

Иммунологи были одними из первых не-микробиологов, кто признал существование микробиома и понял, что он играет центральную роль в нормальном функционировании организма. Все началось со стерильных мышей, которые, как мы описывали выше, имели плохо развитую иммунную систему. Вскоре эксперименты начали показывать удивительные результаты; использование антибиотиков, трансплантации кала или совместное проживание стерильных мышей с мышами, у которых были разные микробы, приводило к изменению микробного состава животных и вызывало иммунные реакции. В настоящее время на встречах иммунологов обсуждаются важные аспекты микробиологии – эти две области тесно пересекаются, формируя новый взгляд на иммунную систему и ее функции.

Как правило, иммунологи занимаются двумя основными звеньями иммунной системы: врожденным и приобретенным иммунитетом. Врожденный иммунитет относится к неспецифическим защитным механизмам, которые готовы действовать немедленно или в течение нескольких часов после появления микроба в теле. Эти средства защиты включают физические барьеры, такие как кожа, антимикробные химические вещества в крови и такие клетки иммунной системы, как макрофаги, которые прикрепляются к чужеродным микробам и растворяют их. Эта система встречается почти у всех многоклеточных организмов, от мух до людей. Врожденные иммунные ответы активируются под действием микробных подписей микроорганизмов-захватчиков, в том числе сильных активаторов ЛПС и пептидогликанов.

Поскольку врожденная иммунная система защищает жизнь животных и растений, ее реакция на вторжение микробов носит более общий характер. В кишечнике специализированные кишечные эпителиальные клетки, называемые бокаловидными клетками, секретируют обильное количество гликопротеинов (белков, к которым прикреплены большие молекулы сахара), образуя важный защитный слизистый слой. В толстой кишке есть два слоя слизи: внутренний слой образует почти непроницаемый слизистый барьер, который удерживает микробов вдали от кишечного барьера и содержит относительно немного микробов. Внешний слой – более рыхлый и содержит несколько типов микробов, которые счастливо жуют слизь и переваривают ее. Их жизнедеятельность обеспечивает энергией как микробов, так и их хозяина (человека). В тонкой кишке, где меньше микробов, слизистый слой не имеет четких внутреннего и внешнего слоев. В слой слизи встроены антимикробные пептиды, продуцируемые специализированными эпителиальными клетками, называемыми клетками Панета. Эти крошечные молекулы убивают бактерии в целом или их основные подгруппы, во многом их работа похожа на антибиотик широкого спектра действия. Базовые кишечные эпителиальные клетки также имеют набор молекул, которые предназначены для обнаружения микробных отпечатков в случае проникновения микробов через этот барьер. При активации они отправляют сообщения (цитокины), которые запускают воспалительные реакции, чтобы помочь подавить вторжение микробов.