Бретт Финлей - Иммунитет к старению. Как использовать бактерии внутри и снаружи тела для здоровья и долголетия

Помимо хирургического удаления традиционные методы лечения рака включают лучевую терапию и химиотерапию, в которых используют токсичные химические вещества и которые работают преимущественно, убивая быстрорастущие раковые клетки. Учитывая токсичность этих методов лечения, неудивительно, что они оба значительно уменьшают микробное разнообразие.

Одним из многообещающих потенциальных новых решений этой проблемы является использование нашей микробиоты для прогнозирования успеха химиотерапии. Микробы могут влиять на биодоступность химиотерапевтических агентов, воздействуя либо на метаболизм препарата, либо на его прием. В исследованиях на животных с использованием химиотерапии подкожные опухоли не реагировали на химиотерапию после лечения антибиотиками. Циклофосфамид, обычный химиотерапевтический агент, требовал здоровой кишечной микробиоты для достижения эффективности. Исследования показали, что микробиота необходима для усиления активности иммунной системы. Мы уже неоднократно возвращались к тому, что сильная иммунная система нужна для контроля роста опухоли, и микробы могут влиять на иммунный ответ. Придется предпринять дальнейшие исследования при участии людей, чтобы подтвердить эти открытия.

Что больше всего взволновало весь онкологический мир, так это потенциал микробиома не только прогнозировать, но и улучшать результаты иммунотерапии. Чтобы объяснить это, нам нужно сделать пару шагов назад. Иммунотерапия рака работает, блокируя ингибиторы контрольной точки – пути, которые тормозят иммунную систему. Это существенно укрепляет естественные защитные силы организма для борьбы с раком путем освобождения иммунной системы. Иммунотерапия улучшает или восстанавливает функцию иммунной системы, чтобы остановить или замедлить рост раковых клеток, а также препятствовать распространению рака на другие части тела. Существует несколько видов терапии, включая моноклональные антитела, неспецифическую иммунотерапию, онколитическую вирусную терапию, Т-клеточную терапию и противораковые вакцины. Иммунная терапия относительно нова и часто используется после того, как традиционные методы лучевой или химиотерапии потерпели неудачу. Лечение в некоторых случаях работает, а в некоторых нет.

Две публикации, появившиеся в конце 2015 года, изменили всю область иммунотерапии и выдвинули на первый план роль микробов в традиционных методах лечения рака, показав, что микробы могут влиять на результаты терапии. В первой статье доктор Томас Гаевски возглавил группу исследователей в Чикагском университете. Они задали довольно простой вопрос: изменит ли манипуляция с микробным составом эффективность иммунотерапии? Его команда искала ответ на этот вопрос на примере иммунотерапии, которая использует моноклональное антитело против PDL1 в качестве ингибитора контрольной точки. PDL1 ограничивает выработку специфических иммунных клеток (CD8 + T-клеток), которые активно ищут и уничтожают опухоли. Команда доктора Гаевского начала с изучения противоопухолевого эффекта у лабораторных мышей, которых разводили в двух разных клетках. Этих мышей специально населили различной кишечной микробиотой. Затем ученые имплантировали опухоли меланомы мышам. Они обнаружили различные реакции: опухоли у мышей одного выводка росли менее агрессивно, чем у представителей другого. Был обнаружен более сильный Т-клеточный ответ у мышей с более медленным ростом опухоли. Эти эксперименты показали, что разные микробиоты по-разному влияют на ответы Т-клеток и, что важно, влияют на скорость роста опухоли. Чтобы подтвердить этот результат, исследователи поселили мышей вместе, что позволило смешивать микробиоту из-за общего контакта и того факта, что мыши едят экскременты друг друга – самостоятельно проводят ТФМ! После обмена микробами у двух выводков мышей больше не было выявленных различий роста опухолей. Таким же образом, когда фекалии намеренно переносят от одной мыши к другой, с ними переносятся и противоопухолевые, и Т-клетки. При объединении фекального переноса и иммунотерапии у более восприимчивых животных наблюдался еще больший контроль за ростом опухоли. Это говорит о том, что микробиом может играть центральную роль в иммунотерапии рака.

Открытие вызвало еще один вопрос: какие конкретные микробы оказывают специальное воздействие на иммунотерапию? Секвенируя кишечную микробиоту, исследователи обнаружили, что Bifidobacterium были связаны с противоопухолевыми иммунными реакциями. Когда они добавили коктейль из этих микробов восприимчивым животным, получилось передать способность контролировать опухоли у чувствительных мышей в той же степени, какая была достигнута при трансплантации кала. Что действительно удивляло, так это то, когда ученые скармливали смесь Bifidobacterium мышам-мутантам, у которых не было CD8 + Т-клеток, они не могли контролировать опухоли. Это означало, что для контроля необходимы как CD8 + Т-клетки, так и эти микробы. Кроме того, если исследователи умерщвляли бактерии перед тем, как дать их мышам, эффекта не наблюдалось. Следовательно, для воздействия необходимы живые бактерии.

Второе исследование, проведенное доктором Лоуренсом Цитвогелем во Франции, предлагает дополнительные доказательства, но с участием других «игроков». Его команда использовала лабораторных мышей с различными саркомами, меланомами или колоректальными опухолями, чтобы исследовать эффект иммунотерапии другого ингибитора контрольной точки – анти-CTLA-4. Эта иммунотерапия одобрена для лечения пациентов с метастатической меланомой (рак кожи). Команда доктора Цитвогеля обнаружила, что ни стерильные животные, ни животные на антибиотиках не реагировали на терапию анти-CTLA-4, а мыши с нормальной микробиотой реагировали хорошо. Исследователи также обнаружили, что после добавления Bacteroides fragilis (B. Fragilis) стерильным животным и животным, получающим антибиотики, эффективность иммунотерапии восстанавливалась; этот эффект был опосредован Т-клетками. В другом эксперименте, в ходе которого изучались кишечные микробиомы 25 пациентов с раком кожи, исследователи обнаружили, что фекальный перенос на стерильных мышей от пациентов, которые содержали B. Fragilis, приводил к восстановлению у анти-CTLA-4 противоопухолевой активности.

Еще две работы были опубликованы в конце 2017 года в журнале Science: наблюдаемые у животных-моделей концепции сработали и у людей. Продолжая работу над своим открытием, группа Цитвогеля доказала, что резистентность к ингибиторам иммунных контрольных точек проистекает из микробиома и что антибиотики блокируют эффективность ингибиторов PD1. Они также доказали, что при переносе мышам фекалий от больных раком с реакцией и без реакции, реакция на ингибиторы контрольной точки (или ее отсутствие) может передаваться с фекальным микробиомом. Группа также проанализировала содержание микробиома у больных раком и обнаружила положительную корреляцию с Akkermansia muciniphila. Они даже подмешивали этот микроб в фекалии больных без реакции, вводили мышам, и те демонстрировали реакцию на PD1 иммунную терапию. В другой статье группы доктора Дженнифер Варго были проанализированы микробиомы кишечника 112 пациентов с меланомой. Исследователи обнаружили, что микробиом отвечающих на лечение анти-PD1 был разнообразнее и в нем насчитывалось множество микроорганизмов Ruminococcaceae. Исследователи выяснили, что положительный ответ на ингибиторы контрольных точек может передаваться мышам просто путем фекального переноса.