Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Единственное, что не улучшилось, – это общая продолжительность жизни. Это потому, что, даже при влиянии на телосложение, внешний вид и качество жизни, инвалидность, вызванная стареющими клетками, не является тикающей бомбой, которая в конечном итоге обрывает жизнь мыши BubR1. Вместо этого эта несчастная порода грызунов умирает от сердечной недостаточности, на которую не сильно влияет присутствие стареющих клеток. Тем не менее это исследование стало важной вехой – первой демонстрацией того, что удаление стареющих клеток у животного облегчает бремя возрастных заболеваний и дисфункций.

Однако этот результат не был верным. Те оговорки, которые мы упомянули, – что исследование было проведено на генетически модифицированных, быстро стареющих мышах, – означают, что эта работа привлекла внимание только нескольких ученых, занимающихся исключительно стареющими клетками. Результаты были бы гораздо более убедительными, если бы эксперимент проводился на нормальных мышах. Исследование, опубликованное в 2015 году той же группой ученых из клиники Мэйо, решило эту проблему. Была разработана хитроумная комбинация лекарств, которая воздействует непосредственно на стареющие клетки обычных немодифицированных мышей.

Стратегия состояла в том, чтобы найти лекарство, которое подтолкнет клетки к самоубийству. Оказывается, стареющие клетки глубоко амбивалентны относительно своего собственного дальнейшего существования. С одной стороны, они находятся на последнем издыхании из-за повреждения или стресса и действительно очень хотят умереть, из-за чего активируют многие гены, способствующие программируемой гибели клеток – апоптозу. С другой стороны, они одновременно активируют гены, которые сдерживают этот процесс, чтобы сохранить свою жизнь. Поддержание состояния старения – это постоянная борьба между противоположными силами жизни и смерти. Может быть, удастся найти лекарство, которое подавит механизмы, предотвращающие самоубийство клеток, и позволит выйти из тупика, приведя их к смерти?

Команда определила 46 препаратов-кандидатов, которые известны тем, что взаимодействуют с генами, предотвращающими самоубийство, и, проверив их все на способность убивать стареющие клетки, определила двух победителей: лекарство от рака, используемое в химиотерапии, называемое дазатинибом, и флаванол кверцетин, который содержится во фруктах и овощах и иногда принимается в качестве пищевой добавки. При совместном использовании они были еще более эффективны, уничтожая стареющие клетки в различных тканях тела, оставляя невредимыми невинные клетки-свидетели. Это означает, что коктейль «дазатиниб + кверцетин» (Д + К) команды клиники Мэйо был первым в истории сенолитиком – препаратом, который вызывает лизис (биологический термин для распада) стареющих клеток.

Последним шагом было введение Д + К старым мышам. Результаты оказались впечатляющими: введение старым мышам этих препаратов в основном делает их биологически моложе. В исследовании 2015 года этот коктейль ввели 24-месячным мышам (что эквивалентно примерно 70 человеческим годам), и были выявлены улучшение функции сердца и большая гибкость кровеносных сосудов. Лавина последующих работ была направлена на изучение эффектов Д + К во многих других местах: было показано, что убийство стареющих клеток у мышей улучшает состояние при атеросклерозе, болезни Альцгеймера, диабете, остеопорозе, болезнях легких и жировой болезни печени, а также улучшает регенерацию сердечных клеток в возрасте. Это помогает старым мышам бегать дольше и быстрее, увеличивает силу и позволяет им дольше висеть на проволоке [46] Лабораторный проволочный тест, проводимый у грызунов и измеряющий моторные функции и их дефицит, чаще всего при исследовании повреждений ЦНС. Мышь подвешивают лапками за гибкую проволоку и вычисляют время до падения вниз. – Примеч. науч. ред. . Этот список, несомненно, устареет к тому времени, когда вы его прочтете. Клеточное старение и сенолитики – теперь невероятно популярные темы, и постоянно раскрываются новые роли этих зомби-клеток, часто путем простого процесса их удаления и наблюдения за тем, как улучшается ситуация.

Многие исследования сосредоточены на отдельных заболеваниях, потому что быстрее показать кратковременные изменения в определенной части тела, чем посмотреть на продолжительность периода жизни в состоянии здоровья и продолжительность жизни в целом. Но исследование 2018 года показало, что Д + К также имеет глобальный эффект. Повторное применение, начатое в 24 месяца, помогло мышам прожить еще шесть месяцев по сравнению с 4,5 месяца без препарата. Несмотря на то что лечение было начато очень поздно, удлинение жизни было эквивалентно пяти или десяти дополнительным годам у людей. Критически важно, что это дополнительное время не было проведено в состоянии гериатрической дисфункции. Скорее, старение было отложено. В посмертных исследованиях группа мышей, получавших препарат, и те, кто умер в более молодом возрасте без него, выглядели очень похожими. Комбинация Д + К не просто задержала одно заболевание и таким образом продлила продолжительность жизни, а замедлила или частично обратила вспять процесс старения в целом.

Если начинать лечение раньше, то сенолитики могут иметь еще больший потенциал. В исследовании 2016 года использовалась генетическая модификация старой школы, активируемая лекарственными препаратами, но на этот раз этот ген был введен нормальным мышам, а не носителям мутации BubR1. Введение активирующего клеточный суицид препарата в 12 месяцев, то есть в среднем возрасте для мышей, замедляло развитие рака и катаракты, улучшало функции сердца и почек и даже делало грызунов более любопытными в новых условиях, чем контрольная группа, не получавшая препарат. Оно также увеличило среднюю продолжительность жизни на 25 процентов.

Учитывая диапазон контекстов, в которых, как было показано, сенолитические препараты оказались эффективными, а также тот факт, что они увеличивают продолжительность жизни в целом, стареющие клетки, несомненно, являются главными игроками в процессе старения – и избавление от них будет ключом к его лечению. Следующий шаг – заставить сенолитики работать при применении на людях. Эксперименты уже начались.

Вклинике Мэйо впервые разработали препарат, убивающий стареющие клетки и не трогающий остальные. Мыши на нем удвоили свою продолжительность жизни.

Результаты первого клинического испытания на людях были опубликованы в начале 2019 года. Это небольшое исследование безопасности использования Д + К у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), заболеванием, при котором легочная ткань сильно рубцуется. Считается, что ИЛФ в значительной степени управляется стареющими клетками, и было показано, что Д + К у мышей улучшает состояние при этом заболевании. Это был ранний пробный эксперимент, в основном связанный с проверкой того, что схема Д + К безопасна для использования на людях, и в нем приняли участие всего 14 человек. Результаты были положительными: лекарства казались безопасными, и было даже небольшое улучшение физических показателей, измеряемое тем, как далеко и с какой скоростью пациенты могли ходить и как быстро вставать со стула. Еще предстоит провести много работы, прежде чем пациенты с ИЛФ начнут принимать сенолитические препараты, но это неплохое начало.