Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

В то время как ученые из клиники Мэйо продолжают исследовать Д + К, другие делают успехи с собственными сенолитическими препаратами. Дальше всех, вероятно, продвинулась компания Unity Biotechnology с двумя препаратами, известными под загадочными названиями UBX0101 и UBX1967, нацеленными на колени пациентов с остеоартрозом и глаза тех, кто страдает от возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Это может выглядеть как довольно случайные цели для начала приема лекарств, которые не рассматривают значительную часть процесса старения, но в этом есть логика. Во-первых, лучше начать с заболеваний, при которых есть определенные подозрения на вовлечение стареющих клеток, где симптомы ясны и последствия можно заметить относительно быстро. Также лучше начать с лечения людей, у которых уже есть неприятные заболевания. Неизбежные побочные эффекты более приемлемы, если ваши легкие уже находятся в плохом состоянии из-за неизлечимого заболевания, в противовес тому, если нежелательные последствия появятся у в остальном здорового человека среднего возраста. Наконец, колени и глаза удобны тем, что они представляют собой небольшие мешочки с жидкостью. Можно ввести туда лекарство и ожидать, что только минимальное количество просочится в остальной организм, уменьшая вероятность побочных эффектов. Кроме того, есть и более жестокие моменты: глаза хороши тем, что у вас есть резерв – другой глаз дает возможность проводить экспериментальный контроль и действует как страховой полис на случай, если что-то пойдет совсем не так.

Скорость прогресса в разработке сенолитиков головокружительна. Переход от первого исследования для подтверждения концепции на мышах в 2011 году к первым испытаниям на людях, начавшийся в 2018 году, является невероятно быстрым по медицинским стандартам. Если все будет хорошо, вполне вероятно, что в ближайшие несколько лет мы увидим первые сенолитики в реальной клинической практике. Первоначально они будут применяться для лечения конкретных заболеваний, – ИЛФ, артрита и так далее – и только пациенты с симптомами будут получать препараты. Постепенно, если они окажутся безопасными и эффективными, мы должны будем расширить их применение. Испытания профилактических сенолитиков, назначаемых людям с заболеваниями на очень ранних стадиях или, возможно, вообще без заболеваний, постепенно охватывают все более и более широкий спектр возрастных заболеваний.

Помимо продолжения испытаний на людях, еще многое предстоит сделать в разработке новых сенолитиков. Например, комбинация Д + К убивает около трети стареющих клеток у мышей. Насколько более мощными мог бы быть эффект, если бы схема уничтожила 50 или 80 процентов? Кроме того, различные подходы работают более или менее хорошо в применении к разным тканям. Например, дазатиниб лучше, чем другой сенолитик, называемый навитоклаксом, убивает клетки-предшественники жира, в то время как активированный препаратом ген, вызывающий самоубийство стареющих клеток, лучше очищает ткани сердца и почек, чем печени и кишечника. Парадоксально, но это может быть хорошей новостью. Это показывает, что первые процедуры не должны быть идеальными, чтобы иметь значительный положительный эффект. Продолжительность жизни и здоровье могут быть улучшены частичным и неидеальным вмешательством – с возможностью больших улучшений по мере того, как мы будем успешнее избавляться от этих клеток более комплексно, в большем количестве тканей организма.

Ключевой вопрос здесь стоит прямо перед нами: если стареющие клетки так вредны, а избавление от них так полезно для здоровья мышей и человека, то почему они вообще существуют? Почему клетки, вызывающие старение, просто не подвергаются апоптозу и не исчезают без следа? Ответ заключается в том, что есть некоторые места, где стареющие клетки – это больше, чем просто паршивые овцы, отравляющие местную среду.

Один из примеров – это развитие плода. Иногда, когда мы растем в утробе матери, эволюция строит определенную структуру в теле, избирательно убивая клетки. Иногда это происходит путем апоптоза – чаще всего руки и ноги растут как странные перепончатые лапы, и именно запрограммированная гибель клеток между развивающимися пальцами разделяет пальцы рук и ног. Только за последние несколько лет мы обнаружили, что вместо этого иногда используется старение. Это может быть связано с тем, что развитие – это строго организованный процесс, и клетки, передающие химические сообщения друг другу, являются ключом к его успеху. Все эти молекулы, выделяемые SASP, могут быть важными, переходными сигналами для соседних клеток, прежде чем стареющие клетки будут уничтожены иммунной системой.

Когда мы становимся взрослыми, стареющие клетки продолжают играть еще одну важную роль помимо профилактики рака: они участвуют в заживлении ран. Скажем, вы получаете порез на коже: травма приводит в движение невероятно сложный каскад клеточных и молекулярных воздействий. Соседние клетки стареют и используют SASP во благо, а не во зло: провоспалительные молекулы призывают на помощь иммунную систему, чтобы убрать беспорядок и отразить любых наглых захватчиков, пытающихся проникнуть через брешь. А другие химические вещества в SASP поощряют разрушение поврежденных структур и рост новых, чтобы исправить ситуацию как можно быстрее. (Именно эти прорастающие компоненты SASP могут помочь превратить соседей стареющих клеток в раковые.)

Учитывая эти два примера, «старение» на самом деле – не самое лучшее название для этих клеток: оно подразумевает, что они стары, изношены, бесполезны, что является признаком конца жизни как отдельных клеток, так и организма. Это совершенно справедливо, учитывая, как они были обнаружены, достигнув предела роста после слишком большого количества делений в чашке Петри. Тем не менее SASP – это про-рост, исцеляющий бальзам в правильном контексте, обращенный не к концу жизни, а к ее началу. Возможно даже, что поздняя противоопухолевая функция стареющих клеток является запоздалой мыслью, случаем эволюции, выбирающей клеточное состояние, первоначальная цель которого заключалась в развитии, чтобы уменьшить риск развития рака с возрастом.

Существует риск, что удаление стареющих клеток в некоторых тканях может иметь непреднамеренные побочные эффекты. Некоторые клеточные популяции могут быть настолько малы, что стареющие прихлебатели неоптимальны, но тем не менее необходимы для поддержания функции. Один нюанс может быть связан с нейронами: если нейрон стареет, но тем не менее это неотъемлемая часть памяти или функции мозга, которую вы предпочитаете сохранить, возможно, лучше спасти его, а не добивать.

Есть несколько других подходов к работе со стареющими клетками, к которым мы могли бы обратиться при применении в тканях, где они действуют неидеально, но тем не менее необходимы. Во-первых, мы могли бы искать лекарства, которые оставляют клетку в состоянии старения, но подавляют SASP, тем самым уменьшая наносимый вред, эти препараты были названы сеноморфиками. Во-вторых, мы могли бы попытаться уговорить стареющие клетки вернуться назад и снова превратить их в нормальные. Это может быть достигнуто путем эпигенетического перепрограммирования, которое мы обсудим более подробно в Главе 8.