Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Аналогичная работа над A2E, липофусцином, связанным с возрастной потерей зрения, выявила ферменты, которые также могут расщеплять его. Наиболее продвинутой в развитии является так называемая марганецпероксидаза, обычно обнаруживаемая у грибов, живущих на мертвой древесине, которые используют этот фермент для расщепления лигнинов – жестких материалов, придающих прочность древесине и коре. В статье 2018 года стартапа под названием Ichor Therapeutics сообщалось, что ученые дошли до того, что ввели ее модифицированную версию в глаза мышей и продемонстрировали, что она быстро удаляет как A2E, так и ряд других побочных продуктов в глазе, которые накапливаются в лизосомах клеток пигментного эпителия сетчатки. Они надеются превратить эту предварительную работу в лекарство под названием Лизоклеар.

Как только подходящие ферменты будут выделены и оптимизированы по эффективности и безопасности для людей, мы сможем вводить эти препараты точно так же, как для лечения ЛБН, или использовать генную терапию (подробнее об этом в Главе 8), чтобы дать клеткам возможность производить эти ферменты самостоятельно.

Последний метод заключается в том, чтобы убедить клетки выносить мусор, а не накапливать его в лизосомах. Это может быть полезно, если липофусцин состоит из слишком большого количества разнообразных продуктов для переваривания небольшим количеством дополнительных ферментов. Оказавшись за пределами клетки, в лучшем случае макрофаги пролетают мимо и собирают мусор, прежде чем полностью от него избавиться. Уже существует препарат под названием Ремофусцин, который, по-видимому, делает именно это для A2E в клетках сетчатки как мышей, так и обезьян. И в настоящее время он проходит испытания для применения при болезни Штаргардта, генетическом заболевании, при котором дегенерация желтого пятна ускоряется до такой степени, что поражает детей, а не пожилых людей. Если это сработает, его применение может быть распространено на возрастную версию болезни, и он или подобные препараты могут стимулировать другие клетки, наполненные липофусцином, избавиться от токсических запасов.

В общем, у нас есть довольно много возможностей улучшить встроенные в организм способы переработки, либо заставляя клетки делать больше, либо увеличивая их активность, чтобы избавиться от отходов, которые в противном случае не могут быть утилизированы. Лекарства, которые имитируют эффект пищевого ограничения и методы лечения, позволяющие помочь клеткам справиться с накоплением мусора, находятся на стадии разработки и могут спасти наше зрение, разум и многое другое от ухудшения в возрасте.

Мы видели, что одним из неприятных свойств некоторых белков является их превращение в амилоиды. Это белки, которые, неправильно свернувшись, приобретают способность склеиваться в комки. Там, где нормальная версия белка будет спокойно заниматься своими делами, превратившаяся в амилоид неправильно свернутая версия будет искать других подобных себе и цепляться за них, в своего рода белковом паровозике. Отдельные нити амилоида известны как фибриллы и могут объединяться в более крупные скопления, называемые бляшками.

Бляшки чаще всего ассоциируются с болезнью Альцгеймера. Впервые они были обнаружены Алоисом Альцгеймером, который нашел странные бляшки между клетками и «клубки» внутри них в мозге пациента, умершего в 55 лет от типа деменции, которая теперь носит имя врача. Прошло 80 лет, прежде чем у нас появились биохимические и генетические инструменты, чтобы выяснить, что это за странные вещества, и сформулировать последовательную теорию того, что вызвало болезнь.

Первый надежный ответ о ее причине был получен из случаев с «ранним началом» болезни Альцгеймера. Это были люди, которые трагически заболели деменцией уже в возрасте двадцати лет, хотя чаще в возрасте сорока и пятидесяти, как первый пациент с болезнью Альцгеймера. Деменция, как правило, считается болезнью старения: она почти никогда не развивается до 60 лет, но затем шансы на ее возникновение растут даже быстрее, чем риск смерти, и вероятность развития болезни Альцгеймера удваивается каждые пять, а не восемь лет. Поэтому ранние случаи удивительны: почему эти люди заболевают деменцией на десятилетия раньше всех остальных?

Хотяу большинства пациентов с болезнью Альцгеймера деменция начала развиваться после 60 лет, известны случаи куда более раннего старта болезни – в 40, 30 и даже 20 лет.

Благодаря годам генетической детективной работы наконец удалось найти преступника. Им оказалась мутация в одном гене, APP , который кодирует белок-предшественник бета-амилоида, или APP (англ. Amyloid precursor protein). APP обычно разбивается на три фрагмента, каждый из которых выполняет в мозге различные задачи. Примерно в 10 % случаев одна из них приводит к образованию фрагмента бета-амилоида. Это происходит постоянно у всех нас, но с возрастом что-то меняется и либо увеличивает выработку, либо препятствует избавлению от бета-амилоида (или и то и другое), и его остается достаточно, чтобы слипаться, образуя бляшки.

Мутировавшие формы APP, приводящие к ранней деменции, с большей вероятностью производят бета-амилоид, поэтому у людей – носителей мутации в этом гене бляшки накапливаются гораздо быстрее, чем у людей с нормальной версией. Появление амилоидных бляшек совпадает с началом заболевания и свидетельствует о том, что избытка амилоида достаточно, чтобы вызвать болезнь Альцгеймера.

Однако десятилетия дальнейших исследований и неудачных попыток подорвали амилоидную гипотезу. У людей без деменции часто наблюдаются большие амилоидные бляшки, а те, кто страдает этим заболеванием, на удивление могут оказаться свободны от этого белка. Зоны мозга с наибольшим количеством амилоида часто не являются теми структурами, которые считаются наиболее пораженными его влиянием на основании когнитивных симптомов пациентов. Самая большая проблема для амилоидной гипотезы – это кладбище неудачных кандидатов на лечение. Каждая из десятков попыток вмешаться в создание амилоида или избавиться от него после того, как он был произведен, не оказала никакого влияния на симптомы страдающих деменцией.

Это не потому, что мы не можем удалить амилоид из организма. Последние виды иммунотерапии показали значительный успех при использовании антител, молекул, которые прилипают к бляшкам и побуждают иммунную систему нападать на них – этот метод значительно очистил мозг от амилоида. Сканирование мозга пациентов, которые прошли эти процедуры, кажется, показало почти полное избавление от неправильно свернутого белка… Однако никакого реального функционального улучшения у больных не наблюдается, что делает это впечатляющее техническое достижение несколько спорным.