Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Также известно, что клетки могут определять возраст, используя рецепторы на своей поверхности, которые известны под аббревиатурой RAGE [57] Игра слов: аббревиатура также переводится как «ярость, злоба, исступление». – Примеч. пер. – «рецептор для конечных продуктов гликирования» (англ. receptor for advanced glycation endproducts). (У белковых модификаций определенно лучшие аббревиатуры в биогеронтологии.) Активация этих рецепторов способствует воспалению и старению клеток, и причина этого не совсем ясна. Одна из идей заключается в том, что клетки призывают иммунную систему помочь избавиться от поврежденного с возрастом коллагена. Но пока мы не получили большого количества доказательств, что могли бы направить нас в ту или иную сторону. Тем не менее это означает, что поврежденные белки могут заставить клетки вносить свой вклад в хроническое воспаление, которое, как мы видели, стоит за многими процессами старения. Все это означает, что по мере того, как коллаген подвергается химическому повреждению на протяжении всей жизни, структурная целостность ECM начинает нарушаться. Какой процент вины следует возложить на различные факторы – гликирование, окисление, конечные продукты гликирования и реакцию клеток на все перечисленное – остается неясным, но последствия хорошо понятны. Более грубые и слабые артерии, легкие, сухожилия, кожа и так далее вызывают нарушение целостности тканей по всему организму.

Что делать с этими модифицированными белками, представляет некоторую сложность. Господствующая теория уже давно гласит, что главная проблема – конечные продукты гликирования, а именно поперечные связи, которые они образуют между молекулами коллагена, сковывая их вместе и снижая гибкость. Однако работа последних нескольких лет ставит под сомнение эту мудрость – кажется, что дело не ограничивается только КПГ. Другие модификации, которые в основном не связывают коллаген, могут быть более важными, чем КПГ. Другие типы гликирования более распространены, и их способность разрушать естественные сшивки, вероятно, имеет более выраженный эффект, чем несколько дополнительных КПГ. Общая картина того, что химические реакции нарушаются, такова. Коллаген с возрастом становится все более сахаристым и окисленным и в результате теряет свои характерные свойства – это довольно тонкая совокупность многочисленных явлений, а не просто застывание, вызванное возрастными перекрестными связями. Изучение этого процесса заняло много времени, потому что эксперименты технически трудно провести и подобная работа является междисциплинарной, которая требует тщательного сотрудничества между химиками и биологами, а такие исследования часто упускаются из виду спонсорами.

Учитывая важность перекрестных связей с КПГ в предыдущих исследованиях, большинство идей по обращению вспять старения коллагена было сосредоточено на избавлении от этих молекул. Ученые работают над препаратами, «разрушающими КПГ», которые могут расщеплять модификации коллагена в надежде восстановить его эластичность. Хотя наше новое, более точное понимание старения коллагена ставит под сомнение логику возрастных нарушителей, вероятно, все же стоит попробовать лечить их. Как мы уже упоминали, самый верный способ проверить, является ли что-то важным фактором старения, – это избавиться от него и посмотреть, что произойдет. Если мы сможем надежно удалить перекрестные связи КПГ и если это сработает, – отлично. Если гибкость тканей не изменится, нам, возможно, придется воспользоваться планом Б. Он может основываться на работе, проделанной при разработке разрушителей КПГ, модифицируя все, что оказывается эффективным против них, чтобы вместо этого отсечь другие модификации, которые более релевантны с биологической точки зрения.

Однако наиболее многообещающим подходом было бы вообще не вмешиваться в эту сложную химию. Можно было бы полностью обойти это несовершенное понимание, если бы мы могли стимулировать наши тела избавляться от старого коллагена и создавать его с нуля. Очевидно, что это возможно в теории – тела должны были построить его в первую очередь. Они также вполне способны регенерировать коллаген во многих местах, пусть и не с требуемой скоростью. Хотя некоторые молекулы коллагена служат всю жизнь, тщательные измерения продолжительности жизни коллагена у мышей показывают, что есть некоторые места, где он существует только недели, а не десятилетия. Нет никакой биологической причины, по которой мы не могли бы подражать нашим пушистым собратьям. Хорошая новость заключается в том, что мы можем в какой-то степени стимулировать производство коллагена с помощью физических упражнений. Тренировки вызывают легкое повреждение коллагена, активируя в организме естественные процессы восстановления и замены старых клеток. К сожалению, физические упражнения могут только приблизить нас к этому, и мы не уверены, как можно было бы использовать более всеобъемлющий медицинский подход, чтобы стимулировать клетки ускорять процесс разрушения и восстановления матрикса вокруг них.

К счастью, есть некоторые основания надеяться, что борьба с другими признаками старения может оказать положительное влияние на коллаген. Во-первых, многие из связанных с сахаром реакций с белками внутренне обратимы. Из-за повышенного уровня глюкозы в крови, связанного как со старением, так и с диабетом, сахара скорее прилипают, чем отваливаются, что вызывает увеличение количества гликированных белков. Улучшение контроля уровня сахара в крови может повернуть этот процесс вспять, позволяя коллагену восстанавливаться с помощью простой химии. Далее, SASP, секретируемый стареющими клетками, частично состоит из ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. И есть также доказательства того, что некоторые работающие с нарушениями иммунные клетки, называемые нейтрофилами, неистовствуют в старости, оставляя за собой след разрушения. Таким образом, удаление старых клеток и омоложение иммунной системы может по крайней мере замедлить повреждение белков вне клеток. Если нам повезет больше, восстановление тела до юношеского состояния может привести к тому, что клетки, которые ранее поддерживали адекватные уровни коллагена, вернутся к работе. Хотя все еще могут быть некоторые места, такие как хрящи, где оборот коллагена происходит слишком медленно даже в юности.

Это одна из проблем старения, решение которой на данный момент представляется наименее определенным. Необходимы дополнительные исследования, чтобы точно выяснить, что происходит с долгоживущими белками вне клеток и как это исправить. Есть и другие белки, на которые это влияет, но мы не потратим много времени на их обсуждение. В коже и артериях есть еще один важный структурный компонент, называемый «эластин», который, как следует из названия, частично отвечает за гибкость тканей. Старение белков в хрусталике глаза приводит к потере гибкости и прозрачности в пожилом возрасте. Также из-за белков происходит и многое другое.