Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Таким образом, теломеры, по-видимому, – ключевой компонент клеточных противоопухолевых механизмов. Помимо того, что концы хромосом не склеиваются друг с другом, а важные части ДНК не расщепляются во время деления клеток, как мы узнали в Главе 4, они также используются для защиты целых организмов от рака благодаря вмешательству эволюции. Подсчитывая, сколько раз клетка делилась, теломеры обеспечивают механизм, который позволяет найти клетки, которые делали это слишком много раз. Если клетка достигнет предела делений и в итоге станет стареющей, это может спасти вашу жизнь. Вот почему теломераза отключается в большинстве клеток взрослого человека [58] Хотя теломераза отключена в клетках взрослого человека, все становится немного сложнее у других видов, начиная от короткоживущих мышей и заканчивая долгоживущими свободными от рака голыми землекопами, у которых в клетках есть активная теломераза. Разные виды нашли совершенно разные способы управлять теломеразой. – Примеч. авт. . Тем не менее фермент явно не может быть полностью удален, даже при отсутствии рака. Например, крайне важно, чтобы эмбрионы обладали способностью восстанавливать теломеры между поколениями, чтобы жизнь детей не была остановлена короткими теломерами их родителей и вид не вымер [59] Имеется ввиду, что дети не наследуют уже укороченные теломеры родителей, у эмбрионов теломеры находятся в первозданном состоянии. – Примеч. пер. .

Плюрипотентные стволовые клетки, будь то эмбриональные или индуцированные, постоянно используют ее, чтобы теломеры оставались длинными, позволяя клеткам делиться бесконечно. Она также активна в некоторых взрослых стволовых клетках, таких как ГСК, вырабатывающих кровь, но только настолько, чтобы замедлить, а не полностью предотвратить укорочение теломер. И иногда в Т-клетках во время инфекции, когда им нужно быстро размножаться, чтобы противостоять конкретному врагу, на которого они нацелены.

Врожденныйдискератоз – это заболевание, при котором человек ускоренно стареет.

Эволюция, похоже, ведет искусную игру, оптимизируя использование теломеразы. Динамика теломер, как это часто бывает, является биологическим компромиссом между избеганием старения и раком. Самый крайний пример – редкое генетическое заболевание, известное как врожденный дискератоз (ВДК), которое, как мы теперь знаем, вызвано очень короткими теломерами. У пациентов возникают проблемы с быстро делящимися тканями, такими как кожа, волосы и кровь, и они испытывают что-то вроде ускоренного старения с быстрым поседением волос, легочными симптомами и остеопорозом. Есть даже мрачная ирония в том, что пациенты с ВДК более восприимчивы к определенным видам рака. Это происходит потому, что действительно короткие теломеры вызывают состояние, называемое кризисом. И, если клетка не стареет, хаос в ее ДНК может привести к вызывающим рак мутациям. А недостаток теломеразы ослабляет иммунную систему, которая в противном случае могла бы отследить его раньше.

В противоположность этому в Германии была обнаружена семья с мутацией, меняющей одну букву в 57 основаниях ДНК до начала гена теломеразы. Это увеличило количество теломеразы, вырабатываемой некоторыми из их клеток, примерно на 50 % и резко повысило риск развития рака. У четырех из пяти членов семьи, являющихся носителями этой мутации, развилась меланома, а у последнего в возрасте 36 лет было несколько тревожных родинок на коже. У одной из женщин из этой семьи в 20 лет развилась меланома, затем рак яичников, почек, мочевого пузыря, груди и, наконец, легких, который убил ее в 50 лет. Просто невероятно, сколько неприятностей может причинить одно основание ДНК из трех миллиардов.

Таким образом, теломераза – это фермент-Златовласка [60] Отсыл к героине сказки «Три медведя» – в английской версии ее звали Златовласка, – выбирающей предметы, которые не слишком сильно выделялись какими-то признаками, а были ей в самый раз. – Примеч. науч. ред. : слишком мало – и быстро делящиеся ткани разрушаются; слишком много – и рак легко берет верх над организмом. К счастью, у большинства из нас он находится в пределах нормы. Хотя существует некоторая естественная вариация в населении, т. е. у каждого из нас немного разные уровни теломеразы, в целом это не имеет большого значения. Если вы посмотрите на человеческие популяции, то можете сравнить людей с тонкими вариациями ДНК, которые немного увеличивают или уменьшают активность теломеразы. Более активная теломераза немного увеличивает риск смерти от рака, но не имеет большого значения для риска смерти в целом, потому что вы чуть лучше защищены от других проблем, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые связаны с короткими теломерами.

Итак, если длина теломер и уровень теломеразы подобны хождению по канату между старением и раком, то какие практические меры могут помочь нам удержаться и не упасть? Если вы хотите проследить историю попыток превратить теломеразу в конкретный метод лечение, можно изучить карьеру молекулярного биолога Марии Бласко. В 1993 году она переехала из лаборатории в Испании, где защитила докторскую диссертацию, в США, чтобы работать в постдокторантуре [61] Постдокторантура – это дополнительное практическое обучение для обладателей докторской степени (PhD) либо диплома о высшем медицинском образовании (MD). Это промежуточный этап академической (научной) карьеры между аспирантурой (либо медицинским вузом) и позицией самостоятельного, независимого исследователя. – Примеч. пер. у Кэрол Грейдер, которую вы помните по ее открытиям теломеразы у тетрахимены.

Бласко не испугалась, когда иллюзии насчет теломеразы, казалось, испарились в начале 2000-х. Убежденная в том, что понимание теломер может привести к созданию новых лекарств от болезней, вызванных их укорачиванием, ее лаборатория продолжала эксперименты с ферментом. В 2008 году группа опубликовала статью, показывающую, что теломераза может продлить жизнь мышей – при условии, что они также генетически модифицированы, чтобы быть устойчивыми к раку. Мыши, генетически измененные так, чтобы иметь как дополнительную теломеразу, так и три дополнительных гена защиты ДНК, которые заставляют клетки умирать или стареть, если у них есть предраковые мутации, жили в среднем на 40 % дольше, чем их немодифицированные собратья. Это дает надежду – битва между раком и старением, похоже, не является игрой с нулевой суммой, где каждая победа над одним приводит к смерти от другого. В сложной биологической системе усиление двух конкурирующих эффектов может дать – и в данном случае действительно дает – синергию для получения чистой выгоды.