Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Эти показатели мутаций означают, что 65-летний человек может ожидать, что у него будет пара тысяч мутаций в любой клетке тела и, возможно, 10 000 в клетках кожи, открытой солнцу, или легких курильщика. Это кажется очень внушительными числами, но этого может быть недостаточно, чтобы вызвать широко распространенные проблемы с белками. Только чуть более 1 % ДНК-кодов для белков [72] Остальные 99 % ДНК раньше назывались «мусорной ДНК», но теперь мы знаем, что это неправильное название. Она участвует в различных процессах, таких как обеспечение правильного производства белков в нужное время. Однако в большинстве случаев точная последовательность ДНК менее важна, чем кодирующие белки области, а непарные мутации имеют еще меньшее значение. – Примеч. авт. и клеток используют только те специфические белки, которые имеют отношение к их конкретной функции. А это означает, что вероятность попадания какой-либо одной мутации в кодирующую белок область, важную для данной клетки, невелика. Некоторые мутации, известные как «синонимичные», все равно не изменят белок (есть несколько способов «написать» каждую аминокислоту в коде ДНК, поэтому изменение буквы не будет иметь значения, если полученное «слово» кодирует одну и ту же аминокислоту). И, наконец, поскольку большинство генов имеют две копии – по одной от каждого родителя, – даже если в одном из них возникает мутация, существует резервная копия, которая обычно может вмешаться и заполнить пробел.

Если разобраться в математике, то число клеток, в которых могли бы возникнуть нарушения в обеих копиях белка, достаточно важного, чтобы вызвать проблемы, очень невелико – возможно, одна из каждых нескольких тысяч клеток. Может быть, мутации не так уж и важны?

Было бы значительным облегчением, если бы широко распространенные случайные мутации не были одной из причин того, что состояние клеток с возрастом ухудшается, потому что это было бы почти невозможно исправить. Если бы каждая клетка содержала десятки различных мутаций, которые были бы функционально значимыми, нам нужно было бы создать какую-то технологию, которая могла бы вмешаться и исправить ошибки, и очень трудно представить ее себе. Даже если вы вообразите себе создание искусственного нанобота, устраняющего мутации, он должен будет носить в заднем кармане эталонную копию всего вашего генома, чтобы проверить каждую возможную ошибку, и создание такого научно-фантастического решения отодвинет любые надежды на лечение старения в двадцать третий век.

Однако, хотя детальное секвенирование старых геномов делает этот сценарий менее вероятным, оно выявило более тонкий способ, которым мутации могут влиять на процесс старения. Лучший способ понять, что происходит, – это взглянуть на самое известное следствие мутаций в ДНК: рак.

По сути, рак – это болезнь, возникающая из-за накопления мутаций. Раковая клетка должна приобрести определенные дефекты в геноме, чтобы превратиться в опухоль. Возможно, самое главное – то, что ей нужно отключить гены, заставляющие клетки прекращать развитие, включить гены, которые стимулируют рост, или и то и другое. Ключевой частью этого, как мы рассмотрели ранее в этой главе, является активация теломеразы или иногда какого-то другого механизма. По мере развития рака опухоли понадобятся мутации, чтобы увеличить собственное кровоснабжение и подавить иммунную систему. И на какой-то стадии большинство видов рака отключают критические механизмы репарации ДНК, позволяя генетическому хаосу упростить все эти задачи. Тот же расчет, из-за которого вы ожидаете, что очень немногие клетки будут иметь даже одну критическую мутацию в старости, говорит, что накопление достаточно специфических прораковых изменений в одной и той же клетке также крайне маловероятно в нынешней человеческой жизни.

К сожалению, у рака есть козырь в рукаве – эволюция. Когда нераковая клетка впервые приобретает то, что ученые называют драйверной мутацией, ключевой особенностью является то, что она обеспечивает клетке эволюционное преимущество. Эволюционное преимущество клетки заключается в способности становиться больше, чем ее соседи с неизмененной ДНК. Представьте себе, что нормальная клетка получает мутацию, которая отключает ген, предназначенный для остановки роста в определенных условиях. Тогда она может начать делиться, даже если все соседние клетки думают (правильно), что в этом нет необходимости. Она может произвести несколько тысяч или даже миллионов дочерних клеток, прежде чем включится какой-то другой, все еще незатронутый процесс управления ростом. Собственная эволюция всего организма снабдила нас множеством избыточных механизмов для большинства клеточных функций, не в последнюю очередь для снижения риска развития рака, – и этот период быстрого роста прекращается. Процесс быстрого, но временного роста известен как клональная экспансия, названный так потому, что это экспансия клеток, которые являются клонами друг друга и носителями одной и той же драйверной мутации.

Процесс драйверной мутации, сопровождаемый клональной экспансией, значительно повышает риск развития рака. В настоящее время существуют тысячи или миллионы клеток, которые уже содержат одну драйверную мутацию, что делает гораздо более вероятным, что одной из них может «повезти» получить вторую. Эта вторая мутация может затем вызвать еще одну клональную экспансию, то есть теперь есть миллион клеток с двумя предраковыми мутациями, готовых и ожидающих третьей… и так далее. Это эволюция путем естественного отбора, но действующая на клетки внутри организмов. Клетки с преимуществом роста размножаются, превосходя своих послушных, следующих правилам соседей, делая множество шагов в направлении развития рака.

Драйверные мутации – этомиллионократное увеличение риска развития мутации на каждой стадии. Вероятно, примерно половине населения однажды поставят диагноз «рак», учитывая продолжительность жизни.

Драйверные мутации занимают центральное место в современном понимании того, как возникает рак. Миллионократное увеличение риска на каждой стадии – это то, что делает рак возможным в течение человеческой жизни. На самом деле примерно половине из нас поставят диагноз «рак», учитывая нынешнюю продолжительность жизни. В результате рак является главным убийцей: он ответственен за более чем четверть смертей в развитых странах и каждую шестую во всем мире.

Таким образом, рак – первая причина для беспокойства по поводу накопления мутаций с возрастом. Все, что мы можем сделать, чтобы уменьшить их частоту, должно помочь нам предотвратить возникновение рака в первую очередь. Однако процесс клональной экспансии проблематичен и в другом отношении. Он также обеспечивает новый механизм для того, чтобы неприятные мутации оказывали чрезмерное влияние на стареющие тела, даже если они происходят только в сравнительно небольшом количестве клеток.