Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Мы только начинаем выяснять, насколько широко распространены эти клональные экспансии. Недавние исследования показали, что в некоторых тканях в пожилом возрасте едва ли можно найти нормальную клетку. Но это не мозаика из миллиона мутаций, каждая клетка отличается от другой. Это совместная работа маленьких колоний, обычно менее миллиметра в поперечнике, каждая из которых состоит из клеток с одной или двумя специфическими мутациями, которые дают им конкурентное преимущество. Впервые это было обнаружено в 2015 году в исследовании кожи четырех человек старше 50 лет, которое показало, что 20–30 % клеток содержат драйверную мутацию. Средний квадратный сантиметр кожи содержит 140 различных драйверных мутаций. Это умопомрачительный результат: прямо сейчас на вашей коже соперничают за превосходство тысячи конкурирующих клонов. Учитывая огромное количество клонов и непостижимое количество мутаций, только действие защитных механизмов, таких как гибель клеток, старение и иммунная система, удерживает нас всех от очень быстрой гибели от рака по всей загорелой коже.

Тем не менее открывать солнцу кожу всегда считалось вредным, учитывая ее постоянную бомбардировку ультрафиолетовым светом. Последующая работа по изучению пищевода (трубки, соединяющей рот с желудком и соответственно хорошо защищенной от солнечного света) обнаружила поразительно похожие результаты. Хотя в целом мутаций было гораздо меньше, отдельные клоны могли делиться и дальше. (Вполне вероятно, что снижение способности клонов делиться в коже является одним из механизмов, который защищает нас от рака кожи, но мы точно не знаем, что дает эту защиту.) К тому времени, когда вы состаритесь, ваш пищевод будет домом для около 10 000 различных клонов, покрывающих почти всю его внутреннюю часть.

Самый простой способ понять, почему это может быть проблемой, – это обратиться к примеру. Еще одно место, где распространены клональные экспансии, – это ГСК – стволовые клетки, отвечающие за образование клеток крови. Наиболее распространенной драйверной мутацией в ГСК является ген под названием DNMT3A. Белок, который он кодирует, контролирует, делится ли стволовая клетка асимметрично (образуя одну стволовую клетку и одну дифференцирующуюся дочь) или симметрично (образуя две стволовые клетки). ГСК с мутацией DNMT3A предпочитает делиться симметрично, что обеспечивает огромное конкурентное преимущество. Вместо того чтобы просто производить одну стволовую клетку после каждого деления и, следовательно, сохранять число постоянным, вы получаете две, затем четыре, затем восемь, т. е. количество, удваиваемое каждый раз. И после всего лишь 20 делений она будет превосходить по численности крошечную асимметрично делящуюся стволовую клетку на миллион к одному. Неудивительно, что эти клетки превосходят клетки без мутации DNMT3A и клонируются.

Мутанты в конце концов прекращают свое неистовство, потому что другие механизмы начинают говорить им, что на данный момент нужно остановить деление. Тем не менее у кого-то с этой мутацией большая часть ГСК может в итоге стать мутировавшими, что, в свою очередь, означает, что многие из их красных и белых кровяных телец производятся этими мутантными клонами. Наличие ГСК, появившихся в результате клональной экспансии, связано с риском развития таких раковых заболеваний, как лейкемия, – это так очевидно, учитывая, что рак становится возможным из-за последовательности клональных экспансий, – но также связано с диабетом и удвоением риска инфаркта или инсульта.

Точные механизмы, стоящие за этими наблюдениями, еще не полностью поняты, но вполне вероятно ожидать, что в крови произойдет какое-то нарушение, если значительное количество клеток крови имеет мутацию в ключевом гене. Ученые, изучающие это явление, обнаружили, что у людей с клонами в их пуле ГСК эритроциты меньшего размера, что как минимум является признаком того, что что-то не так. Мы также знаем, что атеросклеротические бляшки, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды инсультов, в основном состоят из белых кровяных телец, в частности макрофагов. Так что вполне логично, что неправильно работающие мутировавшие макрофаги могут ухудшить их прогноз. Подобные клональные экспансии по всему телу в быстро обновляющихся тканях от кожи до кишечника вполне могут вызвать собственные еле заметные проблемы, которые ускоряют развитие определенных заболеваний или аспектов процесса старения, если их не остановить.

Таким образом, последние исследования вдохнули жизнь в теорию угрозы мутаций как фактора старения посредством того же процесса эволюции и клональной экспансии, который делает рак важнейшей угрозой. Ключевой принцип как при раке, так и при старении заключается в том, что то, что хорошо для выживания отдельной клетки, не обязательно полезно для организма в целом. Многоклеточные организмы полагаются на сотрудничество между клетками, и эти эгоистичные беглые репликанты выполняют свои функции не совсем так, как должны, снижая приспособленность мыши, человека или любого другого существа, в котором оказываются.

Причина этого относительно долгого отступления состоит в том, что это новое понимание влияния мутаций должно стать основой для попыток разработать методы лечения. Первое, что следует отметить, это то, что еще не решено, достаточно ли клональных экспансий, чтобы вызвать болезнь и дисфункцию, и совсем ли ничего не значат случайные изменения в отдельных клетках, которые не приводят к атаке клонов. Первый шаг – собрать больше данных, и подобные усилия уже предпринимаются. Благодаря колоссальному снижению стоимости секвенирования ДНК ученые спешат исследовать больше тканей у большего числа людей более подробно, чем когда-либо прежде. В течение следующих десяти лет наши знания станут более полными, гораздо подробнее раскрывая, где и какие мутации происходят, и это позволит нам понять, где и как они могут вызвать проблемы. Но если, как кажется вероятным, эти клональные экспансии окажутся проблемой, что мы можем сделать?

Первая хорошая новость, которую дает картина того, как мутации способствуют старению, такова: хотя клоны очень распространены, захват территории обычно осуществляется клетками с дефектами только в нескольких генах. Мутации, инактивирующие ген NOTCH1 , ответственны за появления большинства клонов как в коже, так и в пищеводе, поэтому препарат, нацеленный на эту мутацию, может значительно уменьшить количество дефектных клеток, о которых нам нужно беспокоиться. Поиск пяти или десяти самых распространенных мутаций значительно помог бы, что намного лучше, чем тысячи методов лечения, которые теория вызывающих дисфункцию случайных мутаций потребовала бы разработать. На данный момент точно непонятно, какими будут методы лечения. Но есть много вариантов: исследователи рака потратили десятилетия на поиск «таргетных» методов лечения, которые будут атаковать раковые клетки с определенными мутациями, оставляя в покое нормальные клетки тела. Так что есть много методов лечения, которые могут быть перепрофилированы для борьбы с нераковыми клонированными мутантами.